分子对接的打分函数优化：从理论到实践的深度探索

发表于2025-07-23|更新于2025-07-26|技术

|浏览量:

你好，各位技术爱好者和科学探索者！我是你们的老朋友 qmwneb946。今天，我们要深入探讨一个在药物发现领域至关重要，同时又充满挑战和无限潜力的话题：分子对接的打分函数优化。这不仅仅是一个计算化学或生物信息学的问题，它更是机器学习、人工智能、乃至高性能计算的交叉前沿，值得我们每一位对技术进步充满好奇的朋友细细品味。

分子对接（Molecular Docking）是计算药物设计中的一项核心技术，旨在预测小分子配体与大分子受体（通常是蛋白质）结合时的最佳构象和结合强度。这听起来是不是有点像在玩一个超级复杂的3D拼图游戏？没错，但这个游戏的目标可不是娱乐，而是加速新药的研发，为人类健康贡献力量。而在这个“拼图游戏”中，打分函数就是决定哪块拼图更“好”的关键裁判。

然而，就像任何一个复杂的裁判系统一样，当前的打分函数远非完美。它们面临着准确性、泛化能力和计算效率的诸多挑战。因此，如何优化这些打分函数，使其更准确、更高效地预测分子间的相互作用，成为了计算化学和药物研发领域的一大热点。今天，我就带大家一起揭开打分函数优化的神秘面纱，从基础概念，到传统的优化方法，再到时下最火热的机器学习与深度学习的赋能，以及未来的挑战与展望。准备好了吗？让我们开始这场知识的旅程！

一、分子对接基础回顾：药物研发的“侦察兵”

在深入打分函数之前，我们先来简单回顾一下分子对接的“舞台”和“演员”。

分子对接是什么？

想象一下，我们想找到一种药物来治疗某种疾病。很多疾病的发生都与特定的蛋白质异常有关。药物的作用机制通常是与这些蛋白质结合，从而改变它们的活性。分子对接就是利用计算机模拟的方法，预测一个小分子（通常是药物候选分子，我们称之为“配体”）如何与一个大分子（通常是目标蛋白质，我们称之为“受体”）结合，以及结合后的构象和结合强度。

它的核心思想是：给定受体和配体的三维结构，通过穷举或采样配体在受体结合位点内的构象和位置，并评估每种构象的相互作用能量（即打分），最终找到能量最低（结合最稳定）的构象。

为什么需要分子对接？

传统的新药研发是一个漫长、昂贵且风险极高的过程。从最初的靶点发现到药物上市，可能需要十几年时间，耗资数十亿美元，但成功率却非常低。分子对接等计算方法，正是在这个背景下应运而生，作为加速和优化药物发现过程的强大工具：

虚拟筛选 (Virtual Screening): 在海量的化合物库中快速筛选出潜在的活性分子，大大缩小实验范围。这就像从百万本书中迅速找出你可能感兴趣的几百本。
先导化合物优化 (Lead Optimization): 帮助设计和优化具有更好结合亲和力、选择性和其他药理学性质的化合物。
作用机制研究 (Mechanism of Action Study): 揭示药物与靶点相互作用的分子机制，为药物设计提供理论指导。

对接过程概述

一个典型的分子对接过程大致包含以下几个步骤：

受体和配体准备: 对分子结构进行清理、质子化、添加氢原子、分配电荷等预处理。
结合位点识别: 确定受体上配体可能结合的区域。这可以是已知的活性位点，也可以是通过算法预测的口袋。
构象生成与搜索: 这是对接的核心，涉及算法在结合位点内探索配体所有可能的旋转和平移，以及配体本身的柔性（扭转键）。这一步通常采用遗传算法、蒙特卡洛模拟、模拟退火等优化算法。
打分与排序: 对于每一个生成的构象，使用打分函数计算其结合强度，并对所有构象进行排序。这是我们今天的主角！
结果分析: 分析得分最高的几个构象，选择最合理的结合模式进行后续实验验证。

可以看到，打分函数在整个流程中扮演着“好坏判官”的角色。它的准确性直接决定了对接结果的可靠性。

二、打分函数：连接结构与亲和力的桥梁

打分函数是分子对接的“灵魂”，它是一个数学模型，旨在量化配体与受体之间相互作用的强度。理想的打分函数应该能够：

准确预测结合亲和力: 即能够预测配体的 $K_i$ , $K_d$ 或 $IC_{50}$ 等实验测量的结合常数。
准确识别真实结合模式 (Native Pose): 从众多生成的构象中，识别出与实验结构最接近的构象。
快速计算: 能够在大规模虚拟筛选中高效运行。

然而，构建一个同时满足这三个要求的打分函数是一项极其困难的任务。

打分函数的作用和挑战

打分函数的作用是显而易见的：将三维的分子相互作用转化为一个易于比较的数值。这个数值通常代表结合自由能的负值，或者说是结合强度的度量。一个更低的打分（更负的能量）通常意味着更强的结合。

但它面临的挑战也同样巨大：

复杂性: 分子间作用力包含范德华力、静电作用、氢键、疏水效应等多种复杂的非共价相互作用，且涉及溶剂效应、熵效应等。
计算精度与速度的权衡: 追求高精度往往意味着复杂的物理模型和巨大的计算量，而药物筛选则需要极高的速度。
泛化能力: 在一个体系中表现良好的打分函数，可能在另一个完全不同的体系中表现不佳。

打分函数分类

根据其构建原理和数据来源，打分函数大致可以分为以下几类：

1. 基于力场的打分函数 (Force-Field Based Scoring Functions)

这类打分函数直接基于物理化学原理，使用经典的分子力场来计算配体与受体之间的相互作用能量。一个典型的力场能量函数包括键合项（键长、键角、二面角）和非键合项（范德华力、静电相互作用）。在分子对接中，我们主要关注非键合项。

基本形式：
$E_{total} = E_{vdw} + E_{elec} + E_{hbond} + E_{solv} + \dots$

其中：

$E_{vdw}$ : 范德华能量，通常用 Lennard-Jones (LJ) 势能函数表示。
$E_{LJ} = \sum_{i \ne j} \left[ A_{ij} \left( \frac{1}{r_{ij}^{12}} \right) - B_{ij} \left( \frac{1}{r_{ij}^6} \right) \right]$
这里的 $r_{ij}$ 是原子 $i$ 和 $j$ 之间的距离， $A_{ij}$ 和 $B_{ij}$ 是根据原子类型确定的参数。
$E_{elec}$ : 静电能量，通常用库仑定律表示。
$E_{Coulomb} = \sum_{i \ne j} \frac{q_i q_j}{\epsilon r_{ij}}$
这里的 $q_i, q_j$ 是原子 $i$ 和 $j$ 的部分电荷， $\epsilon$ 是介电常数。
$E_{hbond}$ : 氢键能量，有些力场会单独计算，有些则包含在静电和范德华项中。
$E_{solv}$ : 溶剂化能量，考虑分子在水溶液中的效应。

优点: 基于物理原理，理论基础较好。
缺点: 计算复杂，参数难以精确确定，且通常忽略了熵效应等重要因素。例如，处理水分子脱溶剂化效应非常困难。

2. 基于知识的打分函数 (Knowledge-Based Scoring Functions)

这类函数通过分析已知的蛋白质-配体复合物结构数据库（如 PDB），统计原子对之间的相互作用频率和距离分布，从而推导出原子对的“偏好”或“势能”。如果某个原子对在数据库中特定距离频繁出现，那么认为这个距离是能量有利的。

基本思想: 逆向统计（Inverse Boltzmann Law）。从大量已知结构中提取统计势能。
代表算法: PMF (Potential of Mean Force), DrugScore, ITScore。

优点: 不需要复杂的物理参数，能够反映真实生物体系的偏好。
缺点: 依赖于数据库的大小和质量，对于数据库中罕见的相互作用类型可能不准确。假设所有相互作用都是独立的。

3. 基于经验的打分函数 (Empirical Scoring Functions)

这类函数结合了物理化学项和经验项，通过对大量实验数据（如结合亲和力）进行回归分析来确定各项的权重。它们通常包含一系列可解释的物理项（如氢键、疏水、范德华力、熵）和一些经验性的校正项。

基本形式：
\Delta G_{bind} = \sum_i w_i \cdot f_i(\text{interaction_type}_i)
其中 $w_i$ 是通过回归拟合得到的权重， $f_i$ 是各种相互作用类型的贡献函数。

代表算法: AutoDock Vina, ChemScore, GlideScore。

AutoDock Vina 的基本思想: 结合亲和力预测是基于线性回归模型，考虑了疏水项、氢键项、非极性相互作用、可扭转键数等。

# 伪代码：一个简化的经验打分函数构成
def simple_empirical_score(ligand_atoms, receptor_atoms, pose):
    score = 0.0

    # 1. 范德华相互作用 (例如，Lennard-Jones)
    vdw_energy = calculate_vdw(ligand_atoms, receptor_atoms, pose)
    score += vdw_energy

    # 2. 静电相互作用 (例如，库仑力)
    electrostatic_energy = calculate_electrostatic(ligand_atoms, receptor_atoms, pose)
    score += electrostatic_energy

    # 3. 氢键贡献
    hbond_energy = calculate_hydrogen_bonds(ligand_atoms, receptor_atoms, pose)
    score += hbond_energy * WEIGHT_HBOND # 赋予氢键特定权重

    # 4. 疏水效应 (例如，接触面积相关)
    hydrophobic_score = calculate_hydrophobic_contact(ligand_atoms, receptor_atoms, pose)
    score += hydrophobic_score * WEIGHT_HYDROPHOBIC # 赋予疏水效应特定权重

    # 5. 可扭转键惩罚 (模拟构象熵损失)
    num_rotatable_bonds = count_rotatable_bonds(ligand_atoms)
    score += num_rotatable_bonds * PENALTY_ROTATABLE_BOND # 扭转键越多，惩罚越大

    # 6. 其他经验项...

    return score

优点: 结合了物理直观和数据驱动，计算速度较快，在实际应用中表现较好。
缺点: 模型的泛化能力受限于训练数据，参数可解释性下降。

4. 基于机器学习/AI的打分函数 (Machine Learning/AI-Based Scoring Functions)

这是近年来发展最快的领域。这类函数将分子对接问题视为一个机器学习任务，利用各种机器学习算法（如支持向量机、随机森林、神经网络等）从海量数据中学习复杂的非线性关系，直接预测结合亲和力或识别正确构象。

优点: 能够捕捉复杂的非线性关系，潜力巨大。
缺点: 需要大量高质量的训练数据，模型可解释性差，容易过拟合。

我们将在后面的“打分函数优化”章节中详细探讨这一类。

当前打分函数的局限性

尽管打分函数种类繁多，但它们都面临着一些共性问题：

准确性不足: 尤其是在预测绝对结合亲和力方面，与实验值仍有较大差距。
泛化能力差: 在训练集上表现优秀的模型，往往在未经见过的蛋白质-配体复合物上表现平平。
忽略动态性与熵效应: 大多数打分函数只考虑静态构象，未能充分考虑分子的柔性、构象变化和溶剂分子的运动等动态过程，以及由此带来的熵效应。
无法解释物理机制: 尤其是黑箱模型，难以提供关于相互作用机制的深刻洞察。

这些局限性正是我们进行打分函数优化的动力所在。

三、打分函数优化：理论与方法

打分函数优化，本质上就是提高打分函数在预测结合亲和力或识别正确构象方面的性能。这既涉及对现有函数的参数调整，也包括引入全新的模型和算法。

优化的目标与评价指标

在优化打分函数之前，我们首先要明确优化的目标，并选择合适的评价指标来衡量优化效果。

主要目标:

高预测精度: 预测的结合亲和力与实验值尽可能接近。
高识别精度: 能够从众多生成的构象中准确识别出真实结合模式。
高富集效率: 在虚拟筛选中，能够将活性分子更有效地富集在排序靠前的结果中。

常用评价指标：

预测亲和力精度 (Affinity Prediction Accuracy):
- 均方根误差 (RMSE, Root Mean Squared Error): 衡量预测值与真实值之间的平均偏差。
  $RMSE = \sqrt{\frac{1}{N} \sum_{i=1}^N (\text{predicted}_i - \text{true}_i)^2}$
- 皮尔逊相关系数 (Pearson Correlation Coefficient, R): 衡量预测值与真实值之间的线性相关性。
  $R = \frac{\sum (X_i - \bar{X})(Y_i - \bar{Y})}{\sqrt{\sum (X_i - \bar{X})^2 \sum (Y_i - \bar{Y})^2}}$
- 决定系数 ( $R^2$ , Coefficient of Determination): $R^2 = 1 - \frac{\sum (Y_i - \hat{Y}_i)^2}{\sum (Y_i - \bar{Y})^2}$ 。表示模型对数据变异的解释程度，通常与R相关。
姿态识别精度 (Pose Prediction Accuracy):
- RMSD (Root Mean Square Deviation): 衡量预测构象与实验构象之间的原子位置偏差。通常，RMSD 小于 2 Å 被认为是成功的预测。
  $RMSD = \sqrt{\frac{1}{N} \sum_{i=1}^N \| \mathbf{v}_i - \mathbf{w}_i \|^2}$
  其中 $\mathbf{v}_i$ 和 $\mathbf{w}_i$ 是对应原子的三维坐标。
虚拟筛选富集度 (Virtual Screening Enrichment):
- 富集因子 (Enrichment Factor, EF): 在给定百分比（如 1% 或 5%）的排名靠前的化合物中，活性化合物所占比例与总活性化合物比例之比。
- ROC 曲线 (Receiver Operating Characteristic) 和 AUC (Area Under the Curve): 衡量模型区分活性分子和非活性分子的能力。AUC 越接近 1，模型性能越好。

传统优化策略

传统的优化策略主要集中在经验打分函数和力场打分函数上，通过调整参数或引入新的物理项来提高性能。

参数拟合

对于经验打分函数，其核心是确定各个相互作用项的权重 $w_i$ 。这通常通过对已知结合亲和力数据的回归分析来完成。

例如，线性回归：
假设打分函数可以表示为各个特征的线性组合：
$Score = w_1 F_1 + w_2 F_2 + \dots + w_n F_n + b$
其中 $F_i$ 是各种相互作用特征（如氢键数量、疏水面积、扭转键数等）， $w_i$ 是它们的权重， $b$ 是截距。
优化的目标是找到一组 $w_i$ 和 $b$ ，使得预测的 $Score$ 与实验测量的结合亲和力（如 $-\log K_d$ ）之间的误差最小。这可以通过最小化均方误差 (MSE) 来实现：
$Loss = \sum_{j=1}^M (Score_j - Y_j)^2$
其中 $Y_j$ 是第 $j$ 个复合物的实验结合亲和力。

常用的回归算法: 最小二乘法、岭回归、Lasso回归等。

特征工程

对于经验打分函数，选择和构建有效的相互作用特征（ $F_i$ ）至关重要。这被称为特征工程。一个好的特征应该能够有效地区分不同结合强度的复合物，并且具有一定的物理化学意义。

常见特征：

氢键数量和强度
疏水表面积或接触面积
静电相互作用（如原子间电荷乘积的倒数）
范德华相互作用（Lennard-Jones势能）
配体内部扭转键数量（作为构象熵的近似）
受体与配体的极性/非极性表面积
脱溶剂化效应相关的项

通过引入更精细的特征，可以捕获更复杂的相互作用。

考虑溶剂效应、熵效应等

早期打分函数通常简化了溶剂效应和熵效应。优化策略中，开始尝试引入更复杂的模型来描述这些效应：

溶剂效应: 可以使用隐式溶剂模型（如 GBSA, PBSA）来近似计算分子的脱溶剂化能量，或者通过统计水分子与配体和受体相互作用的偏好来间接建模。
熵效应: 主要来源于配体和受体柔性以及结合后自由度的减少。可扭转键的惩罚项是常用的简化方法。更高级的方法包括对分子动力学模拟轨迹进行构象熵分析，但这计算成本极高。

机器学习赋能的打分函数优化

随着数据科学和计算能力的飞速发展，机器学习（ML）和深度学习（DL）已经成为打分函数优化的主导力量。它们将打分函数从基于规则和经验的模式，推向数据驱动和模型学习的范式。

监督学习方法

监督学习是构建打分函数最常用的ML范式。它需要大量的已知的蛋白质-配体复合物结构数据以及其对应的实验结合亲和力数据作为训练集。

1. 支持向量机 (SVM - Support Vector Machines):
SVM 可以用于回归（SVR）或分类任务。在打分函数中，SVR 可以学习特征空间中的一个超平面，以最大化间隔的方式将数据点映射到高维空间，从而进行亲和力预测。
优点: 在小样本数据集上表现良好，泛化能力强。
缺点: 对高维数据计算成本高，解释性较差。

2. 随机森林 (Random Forest):
随机森林是一种集成学习方法，通过构建多个决策树并对其结果进行平均来提高预测准确性和稳定性。
优点: 对异常值和噪声具有鲁棒性，能够处理非线性关系，提供特征重要性评估。
缺点: 模型较为复杂，解释性略差。

3. 梯度提升树 (Gradient Boosting Trees - XGBoost, LightGBM):
这些是强大的集成学习算法，通过迭代地训练弱学习器（通常是决策树）来逐步纠正前一个模型的残差。
优点: 极高的预测性能，在许多表格数据任务中都表现优异。
缺点: 容易过拟合，对超参数敏感。

4. 神经网络 (Neural Networks - MLP, CNN, GNN):
神经网络能够学习复杂的非线性映射关系。

多层感知机 (MLP - Multi-Layer Perceptron):
最简单的神经网络，将提取的特征作为输入，通过多层全连接层和激活函数进行转换，最终输出结合亲和力。
$y = f(W_L f(\dots f(W_1 x + b_1) \dots) + b_L)$
其中 $x$ 是特征向量， $W_i, b_i$ 是权重和偏置， $f$ 是激活函数。

特征表示: 对于MLP，需要将分子结构和相互作用表示为固定长度的特征向量。这可能包括原子类型、化学键信息、拓扑结构特征、以及前面提到的各种物理化学相互作用特征。

# 伪代码：MLP用于打分函数
import torch
import torch.nn as nn

class SimpleScoringMLP(nn.Module):
    def __init__(self, input_dim, hidden_dim_1, hidden_dim_2, output_dim=1):
        super(SimpleScoringMLP, self).__init__()
        self.fc1 = nn.Linear(input_dim, hidden_dim_1)
        self.relu1 = nn.ReLU()
        self.fc2 = nn.Linear(hidden_dim_1, hidden_dim_2)
        self.relu2 = nn.ReLU()
        self.fc3 = nn.Linear(hidden_dim_2, output_dim) # Output a single score

    def forward(self, x):
        # x 是一个特征向量，表示蛋白质-配体复合物
        out = self.fc1(x)
        out = self.relu1(out)
        out = self.fc2(out)
        out = self.relu2(out)
        out = self.fc3(out)
        return out

# 假设我们有一个特征向量 (例如，原子计数、氢键数、表面积等)
# features = torch.randn(1, 128) # batch_size=1, input_dim=128
# model = SimpleScoringMLP(input_dim=128, hidden_dim_1=64, hidden_dim_2=32)
# score = model(features)
# print(score)

卷积神经网络 (CNNs - Convolutional Neural Networks):
CNNs 在图像处理领域大放异彩，也能用于处理三维分子结构数据。它们通常将蛋白质-配体复合物表示为三维网格（3D Grid），每个网格点包含原子类型、电荷、亲疏水性等信息。CNN通过三维卷积核在网格上滑动，学习局部相互作用模式。
优点: 能够自动提取复杂的空间特征，无需手动特征工程。
缺点: 3D网格分辨率影响精度，计算量大，可能丢失原子精细信息。

图神经网络 (GNNs - Graph Neural Networks):
GNNs 是目前处理分子结构数据最“自然”的方式。分子本身就是一种图结构，原子是节点，化学键是边。GNNs 通过消息传递机制（Message Passing）在图上迭代地聚合邻居信息，从而学习每个节点（原子）及其局部环境的表示。最终，所有原子的表示可以聚合起来，形成整个复合物的表示，用于预测结合亲和力。
优点: 直接操作分子图结构，保留了拓扑信息；能够学习原子间的相互作用和环境信息。
缺点: 模型复杂度高，训练需要大量数据和计算资源；可解释性挑战。

消息传递机制示例:
对于图中的每个节点 $v$ （原子），其隐藏状态 $h_v^{(k)}$ 在第 $k$ 步更新时，会聚合来自其邻居 $u \in N(v)$ 的信息：
$m_{uv}^{(k)} = \text{MESSAGE}^{(k)}(h_u^{(k-1)}, h_v^{(k-1)}, e_{uv})$
$h_v^{(k)} = \text{UPDATE}^{(k)}(h_v^{(k-1)}, \sum_{u \in N(v)} m_{uv}^{(k)})$
其中 $e_{uv}$ 是边 $uv$ 的特征（如键类型）。

最终，对所有节点的隐藏状态进行池化（如平均、最大值）得到整个复合物的向量表示，再送入MLP进行最终预测。

# 伪代码：GNN用于打分函数 (概念性)
import torch
import torch.nn as nn
import torch_geometric.nn as gnn

class GNNScoring(nn.Module):
    def __init__(self, node_features_dim, edge_features_dim, hidden_dim):
        super(GNNScoring, self).__init__()
        # 简化：使用一个简单的图卷积层
        self.conv1 = gnn.GCNConv(node_features_dim, hidden_dim)
        self.relu = nn.ReLU()
        self.conv2 = gnn.GCNConv(hidden_dim, hidden_dim)
        self.pool = gnn.global_mean_pool # 全局平均池化
        self.fc_out = nn.Linear(hidden_dim, 1) # 输出结合分数

    def forward(self, data):
        # data 包含节点特征 (x), 边索引 (edge_index), 批次信息 (batch)
        x, edge_index, batch = data.x, data.edge_index, data.batch

        # 第一个GCN层
        x = self.conv1(x, edge_index)
        x = self.relu(x)

        # 第二个GCN层
        x = self.conv2(x, edge_index)
        x = self.relu(x)

        # 将所有节点的特征聚合到每个图的单个向量
        graph_representation = self.pool(x, batch)

        # 全连接层预测分数
        score = self.fc_out(graph_representation)
        return score

# 实际使用时，需要构建蛋白质-配体复合物的图数据
# 包括原子特征（节点）和化学键/相互作用（边）
# 例如：ligand_graph = Data(x=ligand_atom_features, edge_index=ligand_bond_indices)
#       receptor_graph = Data(x=receptor_atom_features, edge_index=receptor_bond_indices)
#       然后需要处理蛋白质-配体间的相互作用，通常是构建一个大的复合物图。

注意力机制 (Attention Mechanisms):
在GNN等模型中引入注意力机制，可以让模型在聚合信息时，对重要的原子或相互作用给予更高的权重。这有助于模型学习哪些相互作用对结合亲和力贡献最大。例如，自注意力（Self-attention）可以帮助模型捕捉配体与受体之间关键的接触点。

模型训练与验证

无论是哪种ML/DL模型，其训练和验证流程都至关重要。

数据集构建:
高质量、大体量的训练数据是ML/DL成功的基石。
- PDBbind: 目前最广泛使用的蛋白质-配体结合亲和力数据库，包含数千个复合物结构和对应的实验结合常数（ $K_i, K_d, IC_{50}$ 等）。PDBbind 数据集每年更新，并提供筛选过的核心集 (Core Set) 用于基准测试。
- CSAR (Community Structure-Activity Resource): 另一个高质量的结构-活性关系数据库。
- 特定靶点数据集: 如果优化目标是针对某一类特定靶点，可以收集更多该靶点的数据。
数据表示: 如何将三维的分子结构转化为模型可以理解的输入形式，是ML打分函数设计中的关键。这包括：
- 一维特征: 统计性特征，如氢键数量、极性表面积、分子量等。
- 二维特征: 分子指纹（如ECFP4），用于表示分子拓扑结构和化学环境。
- 三维特征: 网格化表示、原子坐标、点云表示。
- 图表示: 原子类型、电荷、键类型作为节点和边的特征。
特征工程 (对ML/DL而言):
虽然深度学习可以自动学习特征，但精心的特征工程仍然可以显著提高模型性能，尤其是在数据量有限的情况下。对于MLP等模型，手动设计丰富的物理化学特征至关重要。
交叉验证 (Cross-validation):
为了评估模型的泛化能力，通常采用交叉验证，如K折交叉验证。数据集被分成K份，轮流用K-1份训练，1份测试。由于药物发现中存在靶点特异性和化学空间差异，通常还会进行基于靶点或骨架的交叉验证，以更好地模拟实际应用中面对新靶点或新分子骨架的场景。
超参数调优 (Hyperparameter Tuning):
机器学习模型有很多超参数（如学习率、网络层数、隐藏单元数等），它们对模型性能有巨大影响。网格搜索、随机搜索、贝叶斯优化、遗传算法等方法常用于超参数优化。

非监督学习/半监督学习

非监督学习: 尽管较少直接用于打分函数，但非监督学习可以用于学习分子表示（如通过自编码器），或者对构象空间进行聚类，从而发现潜在的结合模式。
半监督学习: 当标记数据（结合亲和力）稀缺时，半监督学习可以利用大量未标记的结构数据来辅助学习。例如，通过预训练在大量未标记的分子图上进行表示学习，再在少量标记数据上进行微调。

深度学习在打分函数中的应用前沿

深度学习的强大特征学习能力，使得打分函数不再局限于预定义的物理项或经验规则，而是能从原始数据中学习更抽象、更有效的表示。

3D卷积神经网络 (3D CNNs): 如上面提到的，通过将蛋白质-配体复合物转换为3D网格，CNN可以学习局部三维空间相互作用模式。这类方法如 Pafnucy，取得了不错的成绩。
图神经网络 (GNNs): 目前最热门的方向。GNNs能够直接处理分子的图结构，捕获原子间的连接性和化学环境，非常适合学习非共价相互作用。
- MPNN (Message Passing Neural Networks): 一类通用的GNN框架，通过在原子和键之间传递信息来更新节点表示。
- DMPNN (Directed Message Passing Neural Networks): 考虑了消息传递的方向性。
- Attention-based GNNs: 结合注意力机制，突出关键相互作用。
- 3D GNNs: 进一步结合了原子在三维空间中的距离和相对位置信息。
生成模型 (Generative Models): 虽然不是直接的打分函数，但变分自编码器 (VAE) 或生成对抗网络 (GAN) 等生成模型可以用于学习蛋白质结合口袋的特征表示，甚至生成新的药物分子。这种表示学习可以反过来用于构建更强大的打分函数。
点云网络 (PointNet/PointNet++): 将分子表示为三维原子点的集合，直接在点云上进行操作，避免了网格化的信息损失。

组合与集成策略

单一的打分函数或模型往往有其局限性。结合和集成多个打分函数可以提高整体性能。

分数融合 (Score Fusion):
将多个打分函数计算出的分数进行线性或非线性组合，通常通过优化每个分数的权重来达到最佳预测效果。
$Score_{combined} = w_1 Score_1 + w_2 Score_2 + \dots + w_n Score_n$
这种方法简单有效，可以利用不同打分函数的优势。
多模型集成 (Ensemble of Multiple Models):
训练多个不同架构或不同训练数据子集的机器学习模型，然后对它们的预测结果进行平均、投票或堆叠（Stacking）等集成操作。这种方法通常能够提高模型的鲁棒性和泛化能力。

通过以上这些策略，研究人员不断努力提升打分函数的准确性和效率，以期为药物研发带来更大的突破。

四、挑战与前瞻

尽管打分函数优化取得了显著进展，但前进的道路上仍充满挑战。

数据稀疏性与质量

高质量数据的稀缺: 构建大规模、高质量的蛋白质-配体复合物结构和结合亲和力数据库仍然是挑战。实验测定的结合亲和力（尤其是在同一测定条件下）远不如化学结构数据那样海量。
数据噪声: 实验测定的结合亲和力数据本身就存在误差和不确定性。不同实验室、不同方法测定的数据可能存在系统性偏差。

泛化能力与可解释性

泛化到新靶点/新骨架的挑战: 在已知靶点或化学骨架上表现优秀的模型，在面对全新的靶点或分子时，其性能往往会急剧下降。这是“黑箱模型”的通病。如何提高模型的域泛化能力（Domain Generalization）是亟待解决的问题。
可解释性不足: 尤其是深度学习模型，通常被认为是“黑箱”。我们很难理解模型为什么会做出某个预测，以及哪些具体的相互作用是导致强结合的关键。这阻碍了模型在指导药物设计中的应用。未来的研究需要更多地关注可解释人工智能 (XAI) 在分子对接领域的应用。

计算效率

速度与准确性的平衡: 复杂的物理模型或深度学习模型虽然能提高准确性，但往往伴随着巨大的计算成本。在需要对数百万甚至数十亿化合物进行虚拟筛选时，计算效率是瓶颈。如何设计既准确又高效的打分函数，仍然是一个权衡问题。

动态性与熵效应

分子柔性与构象变化: 大多数打分函数只考虑静态结构，而真实的分子结合是一个动态过程，涉及蛋白质和配体的构象变化。
熵效应的准确量化: 脱溶剂化、构象熵等熵效应在结合自由能中扮演重要角色，但它们的准确量化非常困难。这需要更先进的理论计算或基于大量分子动力学模拟数据的统计建模。

多目标优化

未来的药物设计不仅仅关注结合亲和力，还需要考虑药物的 ADMET (吸收、分布、代谢、排泄、毒性) 性质、选择性等。因此，打分函数可能需要从单一目标（结合亲和力）向多目标优化发展，预测一个分子在多个维度的表现。

新兴技术融合

量子化学与AI的融合: 量子化学可以提供原子间相互作用的更精确描述，但计算成本极高。结合量子化学的精确性与AI的学习能力，可能会诞生更强大的打分函数。
分子动力学与AI的融合: 通过分子动力学模拟生成大量的构象轨迹，然后利用AI从这些轨迹中学习能量 Landscape 和动态过程中的相互作用，从而改进打分函数。
因果推断 (Causal Inference): 利用因果推断方法来识别真正导致结合的关键相互作用，而不是仅仅发现相关性。这有助于提高模型的可解释性和泛化能力。
强化学习 (Reinforcement Learning): 强化学习可以用于指导分子构象搜索或分子设计过程，与打分函数结合，形成一个闭环优化系统。