计算的艺术与生命的魔法：深入探索计算辅助抗体设计

发表于2025-07-23|更新于2025-07-26|计算机科学

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（图：抗体基本结构示意图）

作为一名热爱技术、沉迷数学的博主，我总是被那些将抽象理论与现实世界问题结合的领域所深深吸引。今天，我们要深入探讨的，正是这样一个将计算科学、人工智能与生物医药前沿紧密融合的领域——计算辅助抗体设计 (Computational-Aided Antibody Design)。这不仅仅是冰冷的算法和数据，更是对生命奥秘的探索，对人类健康的承诺。

引言：当比特遇见生物，革新抗体研发

在现代医学中，抗体药物已经成为治疗癌症、自身免疫疾病、传染病等多种顽疾的“魔法子弹”。它们以其高度的特异性和强大的清除能力，为患者带来了希望。然而，传统抗体发现和优化的过程，如经典的杂交瘤技术或噬菌体展示，如同在茫茫大海中捞针，耗时漫长、成本高昂且成功率难以预测。一个新抗体从发现到临床应用，往往需要数年甚至十几年，投入数亿美元。

想象一下，如果有一种方式，能让我们在计算机中“预测”抗体与抗原的结合能力，能“设计”出具有理想性质（如高亲和力、高稳定性、低免疫原性）的抗体序列，甚至能“生成”全新的抗体分子，那将是何等颠覆性的突破？

这正是计算辅助抗体设计所致力于实现的目标。它将生物学、化学、物理学与计算机科学、大数据、机器学习、人工智能深度融合，旨在加速抗体药物的发现、优化和开发过程，降低成本，提高成功率。它不仅仅是辅助，更是成为未来抗体研发的核心驱动力。

在这篇文章中，我们将一同踏上这段激动人心的旅程，从抗体的基本结构与传统方法的局限，到计算设计的基石——分子模拟与大规模数据，再到人工智能如何彻底改变这一领域，以及未来的挑战与展望。准备好了吗？让我们开始这场比特与生命的交响曲。

第一部分：抗体基础与传统设计范式

在深入计算辅助的世界之前，我们需要先了解抗体的基本结构和传统上是如何发现和优化它们的。

抗体是什么？

抗体（Antibody），也被称为免疫球蛋白（Immunoglobulin, Ig），是免疫系统产生的一种Y形蛋白质，主要功能是识别并清除体内的外来入侵者，如细菌、病毒、毒素等。

结构：一个典型的抗体分子由四条多肽链组成：两条相同的重链（Heavy Chain, H）和两条相同的轻链（Light Chain, L）。这些链通过二硫键连接，形成一个经典的Y形结构。
- Fab 区 (Fragment antigen-binding)：Y形抗体的两个“臂”，包含轻链和重链N端的氨基酸序列。每个Fab区都有一个抗原结合位点，负责特异性识别并结合抗原。
- Fc 区 (Fragment crystallizable)：Y形抗体的“柄”，由重链的C端组成。Fc区不参与抗原结合，但负责介导抗体的效应功能，如激活补体系统、与免疫细胞Fc受体结合等。
- CDR 区 (Complementarity Determining Regions)：互补决定区。在Fab区中，轻链和重链的结合区域内，有六个高度可变环状区域，称为CDR1、CDR2、CDR3。其中，CDR3区域尤其重要，因为它通常是抗体与抗原结合特异性的主要决定因素。CDR区的氨基酸序列决定了抗体结合口袋的形状和化学性质，进而决定了其对抗原的特异性和亲和力。
功能：抗体最核心的功能是其特异性结合能力。每个抗体只能识别并结合特定的抗原决定簇（Epitope）。这种高度特异性使得抗体能够精准地打击病原体而不损伤自身细胞。结合抗原后，抗体可以通过多种机制来清除入侵者，例如中和病毒、促进吞噬细胞吞噬、激活补体系统等。

传统抗体发现与优化方法

长期以来，科学家们主要依赖生物学实验方法来发现和生产抗体。

杂交瘤技术 (Hybridoma Technology)：
这是1975年由Georges Köhler和César Milstein发明的一项里程碑技术，为他们赢得了诺贝尔奖。其基本原理是：将免疫过抗原的小鼠脾细胞（含有产生抗体的B细胞）与骨髓瘤细胞（一种无限增殖的癌细胞）融合，形成杂交瘤细胞。这些杂交瘤细胞既能无限增殖，又能稳定分泌特异性抗体。通过筛选，可以获得产生单克隆抗体的细胞系。
- 优点：能够生产均一、特异的抗体。
- 局限性：
  - 耗时：从免疫到获得稳定高产杂交瘤细胞需要数月。
  - 成本：需要动物实验，培养筛选工作量大。
  - 人源化问题：最初获得的通常是鼠源抗体，直接用于人体可能引起免疫反应（HAMA反应）。需要额外的人源化工程，增加复杂性。
  - 筛选效率：难以筛选到具有特定亲和力、稳定性等优化性质的抗体。
噬菌体展示 (Phage Display) / 酵母展示 (Yeast Display) / 核糖体展示 (Ribosome Display)：
这些技术统称为“体外展示技术”。它们通过将抗体基因融合到噬菌体、酵母表面蛋白或核糖体上，使得抗体在细胞或噬菌体表面表达，并与基因型相关联。通过多轮筛选（亲和力淘洗），可以富集并获得高亲和力的抗体。
- 优点：体外操作，可构建巨大的抗体库（高达 $10^{11}$ 个变体），避免人源化问题（可直接构建人源抗体库），筛选速度相对较快。
- 局限性：
  - 筛选偏倚：某些抗体可能因为表达水平低、折叠效率差等原因难以被筛选出来。
  - 物理瓶颈：实验操作仍然是劳动密集型，难以实现超高通量。
  - 性质优化：主要侧重亲和力筛选，对稳定性、溶解性、免疫原性等其他“可开发性”性质的优化能力有限。

这些传统方法在过去几十年中取得了巨大成功，推动了生物制药的飞速发展。然而，随着对药物性能要求的不断提高，以及发现和开发成本的日益增长，人们开始寻求更高效、更智能的解决方案。计算辅助抗体设计正是在这样的背景下应运而生。

第二部分：计算辅助设计的基石：数据与模型

计算辅助抗体设计之所以能够实现，离不开两大基石：海量的生物分子数据和能够处理、分析这些数据的复杂模型。

大规模生物分子数据：宝藏与挑战

现代生物学已经进入了数据密集型时代。高通量测序、结构生物学（X射线晶体学、冷冻电镜、核磁共振）、质谱等技术产生了惊人的数据量。这些数据是构建计算模型、训练机器学习算法的“养料”。

抗体相关数据库：
- PDB (Protein Data Bank)：全球最大的蛋白质三维结构数据库，包含了大量的抗体-抗原复合物结构，为研究抗体结合机制提供了原子层面的视图。
- SAbDab (Structural Antibody Database)：一个专门收集和整理抗体结构（来自PDB）及其相关信息的数据库，便于抗体结构分析和设计。
- OAS (Observed Antibody Space)：汇集了大量已测序的抗体序列，提供了抗体多样性的丰富信息。
- VDJdb：专注于T细胞受体(TCR)和B细胞受体(BCR)序列，揭示免疫受体的多样性及其与抗原的特异性。
- IMGT® (International ImMunoGeneTics information system®)：免疫基因遗传学信息系统，是免疫基因和免疫受体序列的金标准数据库。
数据预处理与特征工程：
原始数据往往是噪声多、不完整、格式不一的。在输入模型之前，需要进行严格的数据清洗、标准化和特征工程。例如，将氨基酸序列编码为数值向量（如独热编码、嵌入向量），提取抗体结构的几何特征（如表面积、形状描述符）、物理化学性质（如疏水性、电荷分布）。这些高质量的特征是模型有效学习的关键。

分子模拟方法：原子层面的洞察

分子模拟是一类利用计算机模拟分子系统行为的方法，它基于物理学第一性原理和统计力学，在原子和分子层面揭示生物分子的结构、动态和相互作用。

分子动力学 (Molecular Dynamics, MD)

分子动力学模拟的核心思想是，根据牛顿运动定律，计算系统中每个原子的受力，然后更新它们的位置和速度。通过迭代这个过程，可以模拟分子系统在一段时间内的动态演化。

原理：
每个原子 $i$ 的运动遵循牛顿第二定律：

$F_i = m_i a_i$

其中， $F_i$ 是作用在原子 $i$ 上的合力， $m_i$ 是原子 $i$ 的质量， $a_i$ 是原子 $i$ 的加速度。
力 $F_i$ 通常从系统的势能函数 $U(\mathbf{r})$ 的负梯度计算得到：

$F_i = -\nabla_i U(\mathbf{r})$

势能函数 $U(\mathbf{r})$ 描述了系统中所有原子之间相互作用的能量，通常由力场 (Force Field) 定义。一个典型的力场包括键合项（键长、键角、二面角）和非键合项（范德华力、静电相互作用）。例如，一个简化的力场表达式可能包含：

$U(\mathbf{r}) = \sum_{\text{键}} k_b(r-r_0)^2 + \sum_{\text{角}} k_\theta(\theta-\theta_0)^2 + \sum_{\text{二面角}} k_\phi(1+\cos(n\phi-\delta)) + \sum_{i<j} \left( 4\epsilon \left[ \left(\frac{\sigma}{r_{ij}}\right)^{12} - \left(\frac{\sigma}{r_{ij}}\right)^{6} \right] + \frac{q_i q_j}{4\pi\epsilon_0 r_{ij}} \right)$

其中，第一项是键伸缩势能，第二项是键角弯曲势能，第三项是二面角扭转势能，第四项是Lennard-Jones势能（范德华力），第五项是库仑势能（静电相互作用）。
应用：
- 构象采样：模拟抗体在溶液中的动态行为，探索其可能的构象空间。
- 稳定性分析：在不同温度、pH条件下模拟抗体，预测其热稳定性、溶解性。
- 结合过程模拟：模拟抗体与抗原的结合过程，了解结合动力学和作用机制。
- 自由能计算：通过高级MD技术（如伞形采样、自由能微扰），量化抗原-抗体结合的亲和力。
局限性：
- 计算成本：MD模拟是计算密集型任务，尤其对于大型生物分子系统，需要强大的计算资源（GPU集群）。
- 时间尺度：单个MD模拟通常只能达到微秒甚至毫秒级别，而许多生物学过程发生的时间尺度更长（毫秒到秒），这限制了其直接模拟长时间过程的能力。
- 力场精度：力场的准确性直接影响模拟结果的可靠性。当前的力场仍在不断完善中。

分子对接 (Molecular Docking)

分子对接旨在预测两个或多个分子（如抗体与抗原）相互结合时形成的稳定复合物结构，并评估其结合强度。

原理：
分子对接通常包括两个主要步骤：
1. 构象搜索：算法在结合口袋内探索配体（抗原）的各种可能构象和位置，以及抗体结合位点的柔性变化。
2. 打分函数 (Scoring Function)：对每个生成的结合构象，使用一个打分函数来评估其结合强度（亲和力）。打分函数通常是经验性的，结合了范德华力、静电相互作用、氢键、疏水效应等多种物理化学项。一个通用的打分函数形式可以表示为：
  $S = \sum_i w_i f_i(interaction_i)$
  其中 $S$ 是总得分， $w_i$ 是第 $i$ 种相互作用的权重， $f_i(interaction_i)$ 是该相互作用的贡献。
应用：
- 预测抗原-抗体复合物结构：在没有实验结构的情况下，预测抗体如何与特定抗原结合。
- 高通量筛选：在虚拟筛选中，快速评估大量潜在抗体分子与目标抗原的结合能力，缩小实验筛选范围。
- 结合位点分析：识别抗体与抗原之间的关键相互作用残基（热点），指导后续的理性设计。
挑战：
- 精度：打分函数是分子对接的瓶颈，它们通常是经验性的近似，很难精确反映真实的结合自由能。
- 柔性：在结合过程中，抗体和抗原都会发生构象变化。处理这种分子柔性是分子对接的难点，特别是对于大的生物分子。
- 水分子效应：水分子在结合界面处的作用非常复杂，准确建模其贡献仍然是一个挑战。

分子模拟方法为我们提供了在原子层面理解抗体行为的强大工具。然而，它们计算成本高昂，且某些方面的精度仍有待提高。这正是机器学习和人工智能大展身手的地方。

第三部分：机器学习与人工智能的崛起

近年来，随着大数据、高性能计算以及深度学习算法的突飞猛进，人工智能（AI）正在以前所未有的速度渗透到抗体设计的各个环节，从序列预测到结构生成，从亲和力优化到可开发性评估，彻底改变了传统范式。

基于序列的预测与生成

抗体的功能最终由其氨基酸序列决定。因此，直接在序列层面进行预测和生成是计算辅助抗体设计的重要方向。

CDR区预测与设计

CDR区是抗体与抗原结合的关键决定因素，因此针对CDR区的预测和设计是优化抗体性能的重中之重。

亲和力预测 (Affinity Prediction)：
目标是预测给定抗体序列（特别是CDR序列）与特定抗原的结合亲和力（如 $K_D$ 值）。这通常被建模为一个回归问题。

特征：除了序列本身，还可以提取氨基酸的物理化学性质（疏水性、电荷）、二级结构预测、抗原的序列或结构特征等。
模型：
- 传统机器学习：支持向量机 (SVM)、随机森林 (Random Forest) 等，通过训练在已知亲和力数据的抗体上进行预测。
- 深度学习：
  - 卷积神经网络 (CNN)：擅长从序列中提取局部模式，可以捕捉CDR环的特定基序。
  - 循环神经网络 (RNN) / 长短期记忆网络 (LSTM)：适用于处理序列数据，可以捕捉序列间的长距离依赖关系。
  - 图神经网络 (GNN)：如果能够将抗体-抗原复合物表示为图结构（节点为原子或残基，边为相互作用），GNN可以学习更复杂的拓扑特征。
  - Transformer：近年来在自然语言处理领域大放异彩的模型，其自注意力机制使其能够捕捉序列中任意两个位置之间的关联，在抗体序列表示和预测方面展现出巨大潜力。
示例：构建一个深度学习模型，输入抗体CDR序列和抗原序列，输出预测的结合亲和力。

import torch
import torch.nn as nn

# 假设我们有一个预训练的嵌入层来将氨基酸转换为向量
# 这里只是一个概念性的模型，实际需要更复杂的架构和数据预处理

class AffinityPredictor(nn.Module):
    def __init__(self, vocab_size, embedding_dim, hidden_dim):
        super(AffinityPredictor, self).__init__()
        self.embedding = nn.Embedding(vocab_size, embedding_dim)
        self.lstm = nn.LSTM(embedding_dim, hidden_dim, batch_first=True)
        self.fc = nn.Linear(hidden_dim, 1) # 输出亲和力（回归值）

    def forward(self, x):
        # x: (batch_size, sequence_length) 编码后的氨基酸序列
        embedded = self.embedding(x) # (batch_size, sequence_length, embedding_dim)
        output, _ = self.lstm(embedded) # (batch_size, sequence_length, hidden_dim)
        # 取LSTM最后一个时间步的输出作为序列的表示
        affinity_score = self.fc(output[:, -1, :])
        return affinity_score

# 概念性使用
# vocab_size = 21 # 20种氨基酸 + 1个padding token
# embedding_dim = 128
# hidden_dim = 256
# model = AffinityPredictor(vocab_size, embedding_dim, hidden_dim)

# # 假设输入是一个批次的CDR序列，已经转换为数值ID
# dummy_input = torch.randint(0, vocab_size, (16, 30)) # batch_size=16, seq_len=30
# predicted_affinity = model(dummy_input)
# print(predicted_affinity.shape) # torch.Size([16, 1])

稳定性预测 (Stability Prediction)：
预测抗体的热稳定性、储存稳定性等。这通常也是一个回归或分类问题。模型会学习氨基酸序列特征与抗体整体折叠稳定性之间的关系。
可开发性/可生产性预测 (Developability Prediction)：
预测抗体在生产、储存和给药过程中可能遇到的问题，如聚集、粘度、免疫原性等。这些性质对抗体药物的商业化开发至关重要。例如，通过计算抗体表面的疏水性、电荷分布等特征，预测其聚集倾向。

抗体序列生成 (Antibody Sequence Generation)

这可能是最具挑战性也最有前景的方向之一：直接生成全新的抗体序列，使其具有预设的优良性质。

基于统计模型：
早期方法可能使用隐马尔可夫模型 (HMM) 或马尔可夫链来学习已知抗体序列的统计规律，并生成符合这些规律的新序列。这些方法相对简单，但生成能力有限。
基于深度学习：
- 生成对抗网络 (GANs)：由生成器和判别器组成。生成器尝试生成“真实”的抗体序列，判别器则努力区分真实序列和生成序列。通过对抗训练，生成器可以产生高度逼真且多样化的抗体序列。
- 变分自编码器 (VAEs)：学习抗体序列的低维潜在空间表示。在潜在空间中可以进行平滑插值或采样，然后解码回新的抗体序列。VAE的优势在于其潜在空间通常具有良好的结构，便于控制生成序列的性质。
- 基于Transformer的生成模型：
  借鉴了大型语言模型（如GPT系列）的成功经验。这些模型可以在给定部分序列或特定约束条件下，生成后续序列。例如，训练一个Transformer模型来学习大量的抗体VDJ区序列，然后利用它生成具有特定CDR长度、甚至特定结合位点特征的新序列。
  OpenAI的ProGen是蛋白质领域的一个典型例子，展示了大型生成模型在蛋白质序列设计上的强大能力。对于抗体，可以训练类似的模型来生成具有期望亲和力或稳定性的CDR序列。
  $P(X) = \prod_{i=1}^N P(x_i | x_{<i})$
  这里的 $P(X)$ 表示整个序列 $X=(x_1, x_2, ..., x_N)$ 的概率，它是每个位置 $x_i$ 在给定前面所有位置 $x_{<i}$ 的条件下概率的乘积。深度学习生成模型通过学习这种条件概率分布来实现序列生成。
条件生成：
更高级的生成模型可以实现“条件生成”，即在给定特定条件（如目标抗原、期望亲和力范围、稳定性要求）的情况下生成抗体序列。这通过将条件信息编码并输入到生成模型中来实现。例如，输入一个蛋白质靶点的结构，模型输出结合该靶点的抗体序列。

基于结构的方法与深度学习

当抗体或抗原的3D结构已知时，深度学习可以利用结构信息进行更精确的预测和设计。

结构预测

准确的3D结构是理解分子功能的基础。

同源建模 (Homology Modeling)：
当目标抗体与已知结构的抗体（模板）序列相似度较高时，可以通过同源建模来预测其结构。这是一种相对成熟的方法。
从头预测 (De Novo Prediction)：
当没有合适的模板时，从氨基酸序列直接预测3D结构。这在蛋白质结构预测领域曾是圣杯般的问题。
- AlphaFold2：Google DeepMind的AlphaFold2在CASP（蛋白质结构预测关键评估）竞赛中展现了令人惊叹的准确性，其性能已经接近实验水平。虽然AlphaFold2最初主要针对单链蛋白质，但其原理和技术栈（特别是基于Transformer的注意力机制和迭代细化）正在被扩展到更复杂的系统，如抗体及其与抗原的复合物。这为抗体结构预测和设计带来了革命性的可能性。

亲和力优化

在获得初步抗体后，往往需要进一步优化其亲和力。

定向进化与计算指导 (Directed Evolution with Computational Guidance)：
计算方法可以预测哪些氨基酸残基突变可能提高亲和力（如识别结合热点），从而指导实验性定向进化文库的构建。这大大缩小了实验筛选空间。例如，通过计算丙氨酸扫描 (computational alanine scanning) 识别对结合贡献最大的残基。
基于点突变扫描：
通过分子对接或MD模拟，计算单个或少量氨基酸突变对抗体-抗原结合自由能的影响。

$\Delta G_{bind} = G_{complex} - G_{antibody} - G_{antigen}$

其中 $\Delta G_{bind}$ 是结合自由能， $G_{complex}$ 是复合物的自由能， $G_{antibody}$ 和 $G_{antigen}$ 分别是抗体和抗原单独存在的自由能。通常结合自由能越负，亲和力越高。计算方法通过预测突变对这些自由能项的影响来评估其效果。

结合表位预测 (Epitope Prediction)

了解抗体在抗原上结合的具体区域（表位）对于疫苗设计、诊断和理解疾病机制至关重要。

序列基方法：
利用机器学习模型分析抗原序列的物理化学性质、二级结构预测、抗原性预测得分等，来预测线性表位。
结构基方法：
当抗原的三维结构已知时，可以利用结构信息（如表面可及性、形状互补性、电荷分布、疏水性）来预测构象表位。深度学习，特别是GNNs，可以有效地处理3D结构数据，识别潜在的表位区域。
免疫原性预测 (Immunogenicity Prediction)：
对于治疗性抗体，预测其在人体内引起免疫反应的可能性是关键。AI模型可以学习抗体序列特征与临床免疫原性数据之间的关联，预测哪些序列可能具有低免疫原性。这通常涉及到识别T细胞表位和B细胞表位。

端到端设计框架：从目标到序列

最前沿的计算辅助抗体设计正在走向端到端 (End-to-End) 的集成框架。这意味着从最初的目标（例如，针对某个靶点，要求高亲和力、高稳定性、低免疫原性）出发，通过一系列联级或迭代的计算模型，最终直接输出具有期望性质的抗体序列或结构。

这种框架通常会整合：

靶点分析模块：分析目标抗原的结构和功能。
抗体生成模块：基于靶点信息和约束条件，生成大量候选抗体序列。
性质预测模块：对生成的抗体进行多项性能预测（亲和力、稳定性、溶解性、免疫原性）。
优化与筛选模块：根据预测结果，筛选出最佳候选，或反馈给生成模块进行迭代优化（例如，强化学习）。

例如，一个典型的迭代优化循环可能如下：

初始化：根据已知信息或随机生成一组候选抗体序列。
预测：利用AI模型预测这些序列的各项性能指标。
评估：根据预设的优化目标（例如，最大化亲和力，最小化免疫原性），评估每个候选的“分数”。
选择与变异：选择分数最高的候选，并对其进行小幅度的序列变异（如点突变、插入、删除）。
重复：将新的变异序列再次输入到预测模块，重复整个过程，直到达到收敛或满足要求。

这种框架将极大地缩短抗体研发周期，并允许同时优化多个复杂的性质，这是传统方法难以实现的。

第四部分：计算辅助抗体设计的具体应用与挑战

计算辅助抗体设计并非纸上谈兵，它已经在药物研发的多个前沿领域展现出巨大潜力，但也面临着不少挑战。

应用案例

癌症治疗抗体：
在肿瘤免疫治疗中，计算方法可以帮助设计更有效的检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体），或开发靶向肿瘤特异性抗原的抗体。通过预测抗体与肿瘤细胞表面受体的结合亲和力，以及Fc段介导的效应功能，可以优化抗体的抗肿瘤活性。
自身免疫疾病：
针对自身免疫疾病的抗体通常需要抑制特定的炎症通路或清除致病性自身抗体。计算设计可以帮助识别关键的自身抗原表位，并设计出高度特异性且副作用小的中和抗体。
传染病（COVID-19抗体发现）：
在应对COVID-19大流行期间，计算辅助抗体设计发挥了关键作用。通过分析新冠病毒S蛋白的结构，研究人员能够快速预测潜在的抗体结合位点，并利用AI模型设计或优化能够有效中和病毒的抗体。这大大加速了抗体药物和诊断试剂的开发。许多实验室利用计算筛选和优化，从大规模抗体库中识别出高效中和抗体。
双特异性抗体、ADC药物设计：
- 双特异性抗体 (Bispecific Antibodies, BsAbs)：能够同时结合两种不同抗原或两种不同表位。计算方法可以帮助设计连接结构、预测两个结合臂之间的相互作用、优化 BsAb 的生产性和稳定性。
- 抗体偶联药物 (Antibody-Drug Conjugates, ADCs)：将抗体与高效细胞毒性药物偶联，实现精准靶向癌细胞。计算可以帮助选择最佳的偶联位点，预测偶联后的药物稳定性、药代动力学和疗效。

挑战与未来方向

尽管计算辅助抗体设计取得了显著进展，但它仍然是一个快速发展的领域，面临着诸多挑战。

数据稀疏性与偏差 (Data Scarcity and Bias)：
虽然生物学数据总量巨大，但高质量的、标注齐全的抗体功能数据（如亲和力、稳定性、免疫原性）仍然相对稀缺。此外，现有数据可能存在偏差，例如，已知的高亲和力抗体可能过拟合于某些特定的抗原或类别。如何从有限且有偏差的数据中学习泛化能力强的模型，是重要的研究方向。
模型可解释性 (Model Interpretability)：
深度学习模型通常是“黑箱”，我们很难理解模型是如何做出预测或生成决策的。在药物设计领域，了解模型为什么推荐某个突变或序列，对于指导实验验证和增强科学家信任至关重要。可解释AI (XAI) 是一个活跃的研究领域。
实验验证的瓶颈 (Experimental Validation Bottleneck)：
无论计算模型多么先进，最终的验证都需要通过耗时耗力的湿实验室实验。目前，实验验证的速度远低于计算生成和预测的速度。如何开发更快速、高通量的实验验证平台，与计算设计形成闭环，是亟待解决的问题。例如，微流控技术、自动化机器人平台等可以部分缓解这一问题。
多属性优化 (Multi-property Optimization)：
一个理想的抗体药物需要同时具备高亲和力、高稳定性、高溶解性、低免疫原性、良好的药代动力学等多种性质。优化一个属性可能会损害另一个。如何在多维度目标空间中找到全局最优解，是复杂的多目标优化问题。这需要更精巧的优化算法和多模态数据融合技术。
更精准的力场和打分函数：
分子模拟和对接的精度仍受限于力场和打分函数的准确性。结合机器学习和量子化学计算，开发更普适、更精确的相互作用模型，是提高模拟可靠性的关键。
量子计算的潜力 (Quantum Computing Potential)：
量子计算在处理复杂的多体问题上具有潜力，例如精确计算蛋白质折叠、分子间相互作用的量子化学性质等。虽然目前仍处于早期阶段，但未来量子计算可能为抗体设计带来颠覆性的计算能力。
数字孪生/in silico lab：
终极目标是建立一个能够完整模拟抗体从设计到生产、从体内药代动力学到药效学全过程的“数字孪生”或“虚拟实验室”。这将使得药物开发过程中的绝大部分环节可以在计算机中完成，大幅提高效率和成功率。