深入剖析细胞衰老的表观遗传调控：时间的密码与生命的重启

发表于2025-07-23|更新于2025-07-26|数学

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你好，各位技术爱好者和好奇的探险家！我是 qmwneb946，今天我们将一同踏上一段奇妙的旅程，深入探索生命最古老、最复杂的现象之一：衰老。具体来说，我们将聚焦于细胞层面的衰老，并揭示其背后一个日益重要的“秘密武器”——表观遗传调控。

衰老，对我们每个人来说，既是不可避免的宿命，又是无尽探索的谜团。它不仅仅是皱纹和白发，更深层次上，是组成我们身体的每一个细胞随着时间推移而发生的复杂变化。在过去的几十年里，我们对衰老的理解从宏观现象深入到分子机制，而其中，表观遗传学（Epigenetics）的崛起，无疑为我们解开衰老之谜提供了全新的视角。

想象一下，如果我们的基因组是一套精密的硬件，那么表观遗传调控就是这套硬件上运行的“软件”。它不改变硬件本身（DNA序列），却能决定哪些程序运行，何时运行，以及如何运行。在细胞衰老这个宏大叙事中，表观遗传的“软件故障”被认为是驱动衰老进程的关键因素之一。

今天的文章，我将带领大家从细胞衰老的生物学特征讲起，然后深入浅出地介绍表观遗传学的核心概念和主要机制。随后，我们将着重探讨表观遗传在细胞衰老中的具体作用，从DNA甲基化到组蛋白修饰，再到非编码RNA的复杂网络。我们还将触及令人着迷的“表观遗传时钟”这一前沿领域，并展望如何利用这些知识，为逆转甚至“重启”衰老时钟提供新的希望。

准备好了吗？让我们一起潜入这个微观而宏大的世界，探索时间的密码，并憧憬生命的无限可能。

第一部分：理解细胞衰老——时间的印记

在深入探讨表观遗传学之前，我们首先需要对细胞衰老有一个清晰的认识。细胞衰老（Cellular Senescence）是一个复杂的生物学过程，它导致细胞永久性地停止增殖，但依然保持代谢活性，并会产生一系列深远的影响。它不是细胞死亡，而是一种“生存策略”，在某些情况下用于抑制肿瘤，在另一些情况下却成为衰老和疾病的驱动力。

细胞衰老的生物学特征

衰老细胞虽然不能再分裂，但它们并非无所事事。它们展现出一些独特的生物学特征，这些特征是科学家们识别和研究衰老细胞的重要标志：

增殖停滞 (Irreversible Cell Cycle Arrest)：这是细胞衰老最核心的特征。细胞通过激活肿瘤抑制通路，如 p53/p21 和 p16/Rb 通路，永久性地退出细胞周期，不再进行DNA复制和分裂。这种停滞是不可逆的，即使移除了诱导衰老的刺激，细胞也无法恢复增殖能力。
形态变化 (Morphological Changes)：衰老细胞通常会变得更大、更扁平，且形状不规则。它们的细胞核也会增大，核膜可能出现凹陷或折叠。
衰老相关分泌表型 (Senescence-Associated Secretory Phenotype, SASP)：这是衰老细胞最令人着迷且影响深远的特征之一。衰老细胞会分泌大量的细胞因子、趋化因子、生长因子、蛋白酶和脂质等生物活性分子。SASP 成分复杂，既有益（如招募免疫细胞清除癌前细胞），也有害（如促进炎症、组织损伤、肿瘤进展和继发性衰老）。SASP 是衰老细胞影响周围微环境的关键途径。
衰老相关β-半乳糖苷酶活性 (Senescence-Associated Beta-Galactosidase, SA-β-gal Activity)：在 pH 6.0 的条件下，衰老细胞通常会表现出内源性溶酶体β-半乳糖苷酶活性增强。这是实验室中检测衰老细胞最常用的生物标志物之一，尽管它并非衰老细胞特有的标志。
染色质重塑和DNA损伤反应 (Chromatin Remodeling and DNA Damage Response, DDR)：衰老细胞常常伴随着广泛的染色质结构变化，形成特有的衰老相关异染色质灶（Senescence-Associated Heterochromatin Foci, SAHF）。同时，DNA损伤反应通路持续激活，即使没有新的DNA损伤，DDR 组件也可能聚集在受损的DNA位点。

细胞衰老的诱导因素

细胞衰老不是无缘无故发生的，它通常是对多种细胞内应激和损伤的响应。主要的诱导因素包括：

端粒缩短 (Telomere Shortening)：体细胞在每次分裂时，线性染色体末端的端粒会逐渐缩短。当端粒缩短到一定程度时，会被细胞识别为DNA损伤，从而触发衰老。这是复制性衰老（Replicative Senescence）的主要原因。
氧化应激 (Oxidative Stress)：活性氧（ROS）积累导致的细胞损伤。ROS 可以直接损伤DNA、蛋白质和脂质，从而诱导细胞衰老。
DNA损伤 (DNA Damage)：除了端粒缩短，其他形式的DNA损伤（如DNA双链断裂、交联等）也能强烈诱导衰老。这可以由电离辐射、化疗药物等引起。
癌基因激活 (Oncogene Activation)：在细胞发生癌变前，某些原癌基因的异常激活（如Ras）会触发一种称为癌基因诱导性衰老（Oncogene-Induced Senescence, OIS）的保护机制，阻止癌细胞的无限增殖。
炎症 (Inflammation)：慢性的炎症环境，尤其是由SASP分泌的细胞因子所驱动的炎症，可以反过来促进周围正常细胞的衰老。

理解了细胞衰老的这些基本概念，我们就可以更好地理解表观遗传学是如何介入并调控这些过程的。

第二部分：表观遗传学——基因表达的指挥家

现在，让我们把目光转向表观遗传学。如果说基因组是我们生命的蓝图，那么表观遗传学就是如何“阅读”和“执行”这份蓝图的指令集。它决定了细胞在不同时间和地点如何选择性地表达或沉默基因，从而塑造细胞的身份和功能。

表观遗传学的基本概念

表观遗传学（Epigenetics）一词源于希腊语，意为“在遗传之上”。它研究的是不改变DNA序列本身，但能够引起基因功能改变，并且这种改变可以稳定遗传给子代细胞的机制。

核心思想：
表观遗传修饰是对DNA或其相关蛋白（主要是组蛋白）的化学修饰，这些修饰通过改变染色质结构来影响基因的可及性，进而调控基因的转录活性。
与遗传学（基于DNA序列突变）不同，表观遗传学关注的是基因表达的“可塑性”和“可编程性”。例如，你身体里的所有细胞都含有相同的DNA，但一个神经细胞和一个肝细胞之所以功能迥异，正是因为它们有着不同的表观遗传图谱，导致它们表达不同的基因。

主要的表观遗传修饰机制

表观遗传调控主要通过以下几种机制实现：

DNA甲基化 (DNA Methylation)

DNA甲基化是最早被发现和研究最多的表观遗传修饰之一。

定义与位点：它通常发生在胞嘧啶（C）的第五个碳原子上，形成5-甲基胞嘧啶（5mC）。在哺乳动物中，这种修饰主要发生在CpG二核苷酸序列中的C上，即胞嘧啶后面跟着一个鸟嘌呤。CpG位点在基因组中分布不均，通常在基因的启动子区域富集，形成“CpG岛”（CpG islands）。
酶：DNA甲基化由DNA甲基转移酶（DNA Methyltransferases, DNMTs）家族催化。DNMT1主要负责维持已有的甲基化模式（复制后），而DNMT3A和DNMT3B负责建立新的甲基化模式（从头甲基化）。去甲基化过程则由TET（Ten-Eleven Translocation）酶家族介导。
功能：DNA甲基化通常与基因沉默相关。当基因启动子区域的CpG岛发生甲基化时，它可以阻止转录因子结合到启动子，或者招募甲基化结合蛋白（MBPs），这些蛋白进而招募组蛋白修饰酶，导致染色质紧密化，从而抑制基因表达。

组蛋白修饰 (Histone Modifications)

DNA在细胞核中并非裸露存在，它缠绕在由八个组蛋白分子（H2A, H2B, H3, H4 各两分子）组成的组蛋白八聚体上，形成核小体。核小体是染色质的基本结构单元。组蛋白的N端尾巴暴露在核小体外，这些尾巴可以被多种化学基团修饰，从而改变染色质的结构和基因的可及性。

组蛋白乙酰化 (Histone Acetylation)：
- 机制：乙酰基被添加（通过组蛋白乙酰转移酶 HATs）或移除（通过组蛋白去乙酰化酶 HDACs）到赖氨酸残基上。
- 功能：赖氨酸的乙酰化会中和其正电荷，减弱组蛋白与带负电荷的DNA之间的结合力，导致染色质结构变得开放、松散（真染色质），从而有利于转录因子结合和基因表达。反之，去乙酰化则使染色质紧密化（异染色质），抑制基因表达。
组蛋白甲基化 (Histone Methylation)：
- 机制：甲基基团被添加（通过组蛋白甲基转移酶 HMTs）或移除（通过组蛋白去甲基化酶 HDMs）到赖氨酸（Lys, K）或精氨酸（Arg, R）残基上。
- 功能：与乙酰化不同，甲基化对基因表达的影响取决于修饰的位点和甲基化的程度（单甲基化、双甲基化、三甲基化）。例如，H3K4me3（组蛋白H3第4位赖氨酸的三甲基化）通常与活跃的基因转录相关，而H3K9me3和H3K27me3则与基因沉默和异染色质形成相关。
其他组蛋白修饰：还包括磷酸化（Phosphorylation）、泛素化（Ubiquitination）、SUMO化（SUMOylation）等。它们通常与其他修饰协同作用，形成复杂的“组蛋白密码”，共同调控基因表达。

非编码RNA (Non-coding RNAs, ncRNAs)

非编码RNA是指不翻译成蛋白质的RNA分子。近年来，它们被发现是重要的表观遗传调控因子。

微RNA (microRNAs, miRNAs)：
- 特征：约20-25个核苷酸长的短链RNA。
- 功能：miRNAs通过与靶mRNA的3’非翻译区结合，导致mRNA降解或翻译抑制，从而负向调控基因表达。
长链非编码RNA (long non-coding RNAs, lncRNAs)：
- 特征：长度超过200个核苷酸的非编码RNA。
- 功能：lncRNAs功能多样，它们可以作为支架分子（scaffolds），招募染色质修饰复合物到特定的基因组位点，从而调控基因表达；也可以作为分子诱饵（decoys），吸附miRNA或蛋白质；还可以直接影响mRNA的稳定性或翻译。
环状RNA (circular RNAs, circRNAs)：
- 特征：呈环状结构，通常比线性RNA更稳定。
- 功能：近年来发现的新兴ncRNA，主要功能被认为是作为miRNA海绵（miRNA sponges），吸附miRNA并解除其对靶基因的抑制，从而间接调控基因表达。

染色质重塑 (Chromatin Remodeling)

染色质重塑是指通过消耗ATP的染色质重塑复合体，来改变核小体的位置、组成或结构，从而使DNA在不同区域变得可及或不可及的过程。

机制：这类复合物（如SWI/SNF家族、NuRD、BAF等）能够移动、移除或重新构建核小体，从而暴露或隐藏DNA序列，影响转录因子和RNA聚合酶的结合。
功能：染色质重塑与DNA甲基化和组蛋白修饰协同作用，共同决定基因组的可及性和基因表达的调控。

这些表观遗传机制并非独立运作，它们相互关联，共同构成了复杂的调控网络，精细地控制着基因的开与关。而正是这个网络的失衡，被认为是细胞衰老进程中的一个核心驱动力。

第三部分：表观遗传与细胞衰老的交织

细胞衰老不仅仅是DNA损伤的累积，更是一种由复杂分子网络驱动的程序性变化。在这个网络中，表观遗传调控扮演着至关重要的角色。衰老细胞的表观遗传图谱（epigenome）与年轻细胞显著不同，这些差异直接影响了衰老相关基因的表达，并最终导致衰老表型的出现。

DNA甲基化在衰老中的动态变化

DNA甲基化模式在衰老过程中会发生全球性的重编程。这不是一个简单的线性变化，而是一种复杂的“双向”失调：

整体基因组低甲基化 (Global Hypomethylation)：随着年龄增长，基因组中的整体甲基化水平通常会下降，尤其是在重复序列和转座元件（如LINE-1, Alu序列）区域。这种低甲基化可能导致基因组不稳定，激活转座子，并促进异常基因表达，从而加速衰老。
局部CpG岛高甲基化 (Local CpG Island Hypermethylation)：与整体低甲基化相反，某些基因（特别是肿瘤抑制基因和与细胞周期调控相关的基因）的启动子区域的CpG岛会发生异常的高甲基化。这导致这些基因被沉默，从而促进细胞衰老。
- 典型案例：p16INK4a 和 p21。这两个基因是细胞周期抑制因子，它们在细胞衰老过程中表达上调，导致细胞增殖停滞。然而，它们的上调并非总是通过去甲基化实现，有时其启动子区域的甲基化状态会变得更复杂。一个更经典的衰老相关基因，如 p16INK4a，它的高甲基化通常被视为衰老的生物标志物之一，尽管在高龄个体中可能出现复杂模式。

这种甲基化失衡被认为是衰老过程中表观遗传“噪音”增加的一部分，导致基因表达的精确性下降。

组蛋白修饰——染色质状态的晴雨表

组蛋白修饰的变化是衰老过程中染色质结构重塑的核心。这些变化直接影响了基因的可及性和细胞功能。

组蛋白乙酰化的变化：
- 整体去乙酰化增加：衰老细胞通常表现出整体组蛋白去乙酰化水平的增加，这与染色质更紧密、基因表达受抑制相关。
- SIRTuins家族：沉默信息调节因子（SIRTuins）是一类依赖NAD+的组蛋白去乙酰化酶（HDACs），它们在能量代谢、DNA修复和衰老中扮演关键角色。例如，SIRT1和SIRT6被认为是重要的“抗衰老基因”。在衰老过程中，SIRT1和SIRT6的活性可能下降，导致其靶基因（如p53、NF- $\kappa$ B、DNA修复相关蛋白）的乙酰化水平升高，从而促进衰老相关通路激活和染色质稳定性下降。
组蛋白甲基化的变化：
- H3K9me3和H3K27me3的累积：衰老细胞中，与异染色质形成和基因沉默相关的H3K9me3（组蛋白H3第9位赖氨酸三甲基化）和H3K27me3（组蛋白H3第27位赖氨酸三甲基化）水平通常会升高。这导致衰老相关异染色质灶（Senescence-Associated Heterochromatin Foci, SAHF）的形成。SAHF是一种致密的染色质结构，它能募集转录因子和染色质修饰蛋白，从而抑制增殖相关基因的表达。
- H3K4me3的失调：与基因激活相关的H3K4me3水平在衰老细胞中可能发生紊乱，导致某些基因的表达异常。
组蛋白修饰酶的改变：编码组蛋白修饰酶（如HMTs、HDMs、HATs、HDACs）的基因表达或其活性在衰老过程中可能发生变化，进一步导致表观遗传景观的重塑。

非编码RNA网络的失调

非编码RNA（ncRNAs）在细胞衰老中扮演着复杂的调控角色，它们既可以作为衰老的驱动因子，也可以作为衰老的响应因子。

miRNAs与衰老：
- 衰老相关miRNA（Senescent-Associated miRNAs, SAMs）：许多miRNAs的表达水平在衰老细胞中发生显著变化。例如，miR-34a在多种细胞类型中被发现其表达量在衰老过程中上调，它可以直接靶向SIRT1、CDK4/6等，从而促进细胞周期阻滞和衰老。而miR-20a、let-7家族等也与衰老调控紧密相关。
- 衰老细胞分泌的miRNA：衰老细胞通过外泌体等途径分泌miRNA，这些miRNA可以作为SASP的一部分，影响周围细胞的表型，促进炎症和继发性衰老。
lncRNAs与衰老：
- TERRA (Telomeric Repeat-containing RNA)：这是一种在端粒区域表达的lncRNA，其表达水平在端粒缩短诱导的衰老中发生变化，并参与端粒功能和染色质结构的调控。
- MALAT1 (Metastasis Associated Lung Adenocarcinoma Transcript 1)：被发现与多种衰老相关过程相关，通过影响RNA剪接和基因表达来调控细胞增殖和存活。
- ANRIL (CDKN2B-AS1)：位于CDKN2B基因座，与p15和p16基因共表达，在衰老和疾病中发挥作用。
circRNAs的潜在作用：circRNAs作为miRNA海绵，可以间接调控与衰老相关的miRNA及其靶基因。目前，针对circRNAs在衰老中的功能研究仍在快速进展中。

染色质重塑复合体的角色

染色质重塑复合体在衰老过程中也表现出功能失调。例如，SWI/SNF家族（如BAF复合物）在衰老细胞中可能出现组分表达变化或功能异常，影响染色质的可及性，进而影响衰老相关基因的表达。这些复合体与DNA甲基化酶和组蛋白修饰酶协同作用，共同塑造衰老细胞特有的染色质景观，包括SAHF的形成。SAHF的形成是衰老细胞的重要标志之一，它通过募集组蛋白H3K9me3和H3K27me3等修饰，有效地抑制了细胞增殖相关基因（如组蛋白基因、转录因子基因）的表达。

总之，细胞衰老是表观遗传调控网络复杂失衡的直接体现。这些变化导致了基因表达模式的重编程，最终驱动了衰老相关表型的出现。

第四部分：表观遗传时钟——量化衰老的生物钟

在对表观遗传和细胞衰老有了深入理解后，一个令人兴奋的领域浮出水面——表观遗传时钟（Epigenetic Clocks）。这些时钟利用DNA甲基化的特异性模式，为我们提供了一种前所未有的、精确量化生物年龄的方法。

表观遗传时钟的原理

表观遗传时钟的核心思想是：在我们的整个生命周期中，特定的CpG位点的DNA甲基化水平会以高度可预测的方式发生改变。通过测量这些特定位点的甲基化状态，我们可以构建出数学模型，从而准确地预测一个人的生物年龄。

构建方法：表观遗传时钟通常通过以下步骤构建：
1. 数据收集：从大量不同年龄、不同组织类型的个体中收集全基因组DNA甲基化数据（通常通过Illumina甲基化芯片）。
2. CpG位点选择：通过统计学方法（如弹性网络回归 Elastic Net Regression 或支持向量机 Support Vector Machine），识别出那些甲基化水平与年龄高度相关的CpG位点。这些位点可能散布在整个基因组中，不一定位于基因的启动子区域。
3. 模型训练：利用选定的CpG位点的甲基化数据作为输入特征，实际年龄作为输出，训练一个回归模型。最经典的Horvath时钟就使用了线性回归模型。
著名时钟：
- Horvath Clock (2013)：由Steve Horvath教授开发，是最著名和广泛使用的表观遗传时钟。它使用了353个CpG位点，能够准确预测几乎所有人类组织和细胞类型的年龄。
- Hannum Clock (2013)：由Hannum及其同事开发，使用了71个CpG位点，主要基于血液样本。
- PhenoAge (2018)：结合了血常规指标和CpG位点，能够更好地预测与健康状况相关的“表型年龄”。
- GrimAge (2019)：也被称为“死亡时钟”，因为它预测的是死亡风险，通过结合CpG位点和与健康相关的蛋白质因子来构建。它被发现比其他时钟更能预测全因死亡率和多种衰老相关疾病的风险。
统计学基础：以最简单的线性回归模型为例，我们可以这样表示预测年龄：
$Age_{predicted} = \beta_0 + \sum_{i=1}^n \beta_i \cdot CpG_{i\_methylation\_level}$
其中， $Age_{predicted}$ 是预测的生物年龄， $\beta_0$ 是截距， $n$ 是用于模型的CpG位点数量， $\beta_i$ 是第 $i$ 个CpG位点的回归系数， $CpG_{i\_methylation\_level}$ 是第 $i$ 个CpG位点的甲基化水平（通常表示为0到1之间的Beta值）。

这个公式的简洁性背后是复杂的数据分析和统计学优化，旨在找到那些对年龄预测贡献最大的CpG位点及其权重。

表观遗传时钟与健康衰老

表观遗传时钟的出现，彻底改变了我们对衰老的理解和测量方式。

预测寿命和疾病风险：表观遗传年龄与实际年龄之间的差距（即“年龄加速”或“年龄滞后”）被发现与多种衰老相关疾病（如心血管疾病、阿尔茨海默病、癌症）的风险以及全因死亡率密切相关。如果你的表观遗传年龄比实际年龄大，你可能面临更高的疾病风险和更短的预期寿命。
作为干预效果的生物标志物：表观遗传时钟为我们评估抗衰老干预措施的有效性提供了客观的量化指标。例如，如果一种新的药物或生活方式干预能够“减缓”甚至“逆转”表观遗传时钟，那么它可能具有真正的抗衰老潜力。

信息熵与表观遗传的秩序

从信息论的角度看，衰老过程可以被理解为一种信息损失或信息熵增加的过程。
Shannon熵 衡量的是系统中的不确定性或无序程度。在表观遗传学的背景下，我们可以将其应用于描述基因表达模式的复杂性或DNA甲基化模式的稳定性。

$H = -\sum_{i=1}^n p_i \log_2(p_i)$

其中， $H$ 是信息熵， $n$ 是可能的“状态”数量（例如，某个CpG位点是甲基化或非甲基化，或者某个基因是表达或不表达）， $p_i$ 是处于第 $i$ 种状态的概率。

在年轻健康的细胞中，表观遗传图谱是高度有序和精确的，基因表达模式受到严格调控。随着衰老，这种秩序性逐渐丧失。整体基因组的低甲基化和局部基因的高甲基化，以及组蛋白修饰的紊乱，都可能导致基因表达的“噪音”增加，即原本应该精确调控的基因，其表达变得不稳定或不恰当。这种“无序”的增加可以被视为表观遗传信息熵的增加，代表了细胞功能和身份的逐渐模糊。

表观遗传时钟的出现，正是试图捕捉这种信息熵的有序累积，从而揭示生命进程中“时间”留下的独特印记。

第五部分：干预策略——重置衰老时钟的曙光

理解了表观遗传学在细胞衰老中的核心作用，自然而然地，下一个问题就是：我们能否通过靶向表观遗传机制，来干预甚至逆转衰老过程？这正是当前抗衰老研究中最活跃、最有前景的领域之一。

靶向表观遗传修饰酶

直接或间接调节表观遗传修饰酶的活性，是目前开发抗衰老药物的重要策略。

HDAC抑制剂 (HDAC inhibitors, HDACi)：组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过阻止组蛋白去乙酰化，使染色质保持开放状态，从而影响基因表达。一些HDACi已被批准用于癌症治疗，其在衰老和衰老相关疾病中的潜力正在被探索。例如，苯丁酸钠（sodium butyrate）和伏立诺他（vorinostat）等。然而，HDACi的特异性和脱靶效应是其临床应用面临的挑战。
DNA甲基化转移酶抑制剂 (DNMT inhibitors, DNMTi)：这些药物通过抑制DNMTs的活性，导致基因组去甲基化。阿扎胞苷（Azacitidine）和地西他滨（Decitabine）是已知的DNMTi，主要用于治疗骨髓增生异常综合征。虽然它们能引起去甲基化，但全身性应用可能引发副作用，且对衰老的具体影响尚需深入研究。
组蛋白甲基转移酶/去甲基化酶抑制剂：随着对组蛋白甲基化机制的深入理解，针对特定HMTs（如EZH2抑制剂）和HDMs（如LSD1抑制剂）的药物正在研发中。这些药物可以特异性地调节某些基因的表达，从而潜在地影响衰老过程。

靶向非编码RNA

调控非编码RNA的表达或功能，为干预衰老提供了新的方向。

miRNA mimics/antagomirs：我们可以设计合成的miRNA分子（miRNA mimics）来增强某个miRNA的功能，或者使用反义miRNA（antagomirs）来抑制某个miRNA的活性。例如，通过抑制衰老中上调的miR-34a，可能会解除对SIRT1的抑制，从而延缓衰老。
lncRNA靶向：利用反义寡核苷酸（ASOs）或CRISPR技术，可以特异性地敲低或激活某些lncRNA的表达，从而影响下游的基因调控网络。

细胞重编程与衰老逆转

细胞重编程是近年来最激动人心的生物学突破之一，它为逆转衰老提供了颠覆性的可能性。

Yamanaka factors (OSKM)：2006年，日本科学家山中伸弥（Shinya Yamanaka）发现，仅需导入四种转录因子（Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc，简称OSKM），就可以将体细胞重编程为诱导多能干细胞（iPSCs）。这一过程本质上是“擦除”了细胞的表观遗传记忆，将其带回到胚胎状态，从而使其具有无限增殖和分化为任何细胞类型的能力。
- 原理：OSKM因子通过激活多能性相关的基因并沉默分化相关的基因，彻底重塑细胞的表观遗传景观，包括DNA甲基化模式、组蛋白修饰和染色质结构。
体细胞重编程在衰老研究中的应用：研究表明，将衰老细胞重编程为iPSCs，可以有效地逆转它们的衰老表型，包括恢复端粒长度、重置表观遗传时钟、消除SASP等。
部分重编程 (Partial Reprogramming) 的概念和前景：虽然完全重编程可以逆转衰老，但也会导致细胞失去特异性。为了在保持细胞身份的同时逆转衰老，科学家们提出了“部分重编程”的概念。这意味着在体细胞中短时间或低水平地表达OSKM因子，不足以使其完全去分化，但足以重置部分衰老相关的表观遗传标记，从而恢复年轻细胞的某些功能。
- 应用前景：这种策略有望在体内实现细胞的“返老还童”，而不产生肿瘤风险或其他未分化细胞带来的问题。例如，2020年，Salk研究所的Juan Carlos Izpisua Belmonte团队在小鼠模型中实现了部分重编程，发现能改善衰老小鼠的多种组织功能，并延长寿命。这为人类抗衰老治疗打开了新的大门。