探索变构药物的发现：从基础理论到新药研发前沿

发表于2025-07-24|更新于2025-07-26|技术

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作者：qmwneb946

引言：生命之舞的幕后指挥

在浩瀚的生命科学领域，药物的发现与发展如同在黑暗中摸索前行，每一步都凝聚着无数科学家智慧的结晶。从古老的草药到现代的生物制剂，人类对疾病的抗争从未停止。传统药物发现模式通常聚焦于“正构位点”（orthosteric site）——即生物大分子（如酶、受体）上与内源性配体或底物直接结合并引起功能变化的区域。这种策略曾取得巨大成功，为我们带来了无数挽救生命的药物。

然而，正构位点的高度保守性、以及在某些情况下引发脱靶效应和耐药性的挑战，促使科学家们将目光投向了生物分子的另一个神秘而又精妙的调节机制——“变构”（allostery）。变构，这个源自希腊语“allos”（其他）和“stereos”（位点）的词汇，直指一种远端效应：配体在分子上一个位点的结合，能够影响另一个远端位点（通常是活性位点）的功能活性。它如同一个隐形的指挥家，在生物分子的宏观构象和微观动力学之间建立起精妙的联系，从而实现对生命活动精准而灵活的调控。

变构机制的发现，打开了药物设计的新视野。变构药物不直接与活性位点竞争，而是通过诱导或稳定蛋白质的不同构象状态，间接调节其功能。这赋予了变构药物与生俱来的独特优势：更高的选择性、更低的脱靶风险、以及更精细的功能调控潜力。它们不仅能够“关闭”或“开启”分子的功能，更能像精密旋钮一样对其进行“微调”，甚至赋予其全新的功能偏向性。

本文将带领大家深入探索变构药物的发现之旅。我们将从变构机制的生物学基础开始，逐步理解其在生命活动中的重要作用；随后，我们将对比传统药物发现的局限性，揭示变构药物的独特魅力与挑战；接着，我们将详细阐述当前变构药物发现的关键策略和前沿技术，包括结构生物学、计算模拟以及人工智能的最新进展；最后，我们将展望变构药物在不同疾病领域的应用前景，共同憧憬一个由变构药物主导的精准医疗新时代。

1. 变构：生命的精妙调节艺术

变构并非一个全新的概念，它的作用机制早已深植于生命的各个角落，是生物体进行精细调节的关键。理解变构，是理解变构药物的基础。

1.1 什么是变构？从概念到经典模型

变构最核心的定义是：在蛋白质（或其他生物大分子）的一个特定位点结合的配体，能够通过引起蛋白质整体构象的变化，从而影响其在另一个远端位点上的结合能力或催化活性。这个“远端”是变构的关键特征，它意味着变构效应的发生不依赖于空间上的直接接触或竞争。

变构概念的提出最早可以追溯到1904年玻尔效应（Bohr effect）的发现，即pH值和CO2浓度变化会影响血红蛋白（hemoglobin）对氧的亲和力。但真正从分子层面阐明变构机制并建立理论模型的，是20世纪60年代的两大里程碑式贡献：

MWC 模型（Monod-Wyman-Changeux Model）：由Jacques Monod、Jeffries Wyman和Jean-Pierre Changeux于1965年提出，被称为“协同模型”（Concerted Model）。该模型假设蛋白质存在两种或多种离散的构象状态，通常是活性高、亲和力高的R态（Relaxed）和活性低、亲和力低的T态（Tense）。在没有配体结合时，这些状态之间存在动态平衡，倾向于T态。当配体（变构配体或底物）结合到任何一个亚基上时，整个蛋白质分子会协同地从T态转换为R态。这意味着，一个亚基的构象变化会立刻诱导所有其他亚基发生相同的变化。

MWC模型可以用一个简单的平衡常数来描述两种状态的相对丰度：

$L = \frac{[T]}{[R]}$

其中， $L$ 是构象平衡常数，表示未结合配体时T态与R态的相对丰度。变构激活剂会降低 $L$ 值，使平衡向R态移动；变构抑制剂会升高 $L$ 值，使平衡向T态移动。
KNF 模型（Koshland-Nemethy-Filmer Model）：由Daniel E. Koshland Jr.、George Nemethy和David Filmer于1966年提出，被称为“诱导契合模型”（Sequential Model）。与MWC模型不同，KNF模型认为配体结合到一个亚基上后，只会诱导该亚基发生构象变化。这种变化随后通过亚基间的相互作用，依次诱导相邻亚基发生类似的构象变化。这是一种渐进式的、非同步的转变，类似于“多米诺骨牌效应”。

MWC模型更擅长解释完全协同的变构效应，而KNF模型则能解释更复杂的，如负协同或半协同的现象。在真实生物系统中，许多蛋白质的变构机制是这两种模型的结合或介于两者之间。

1.2 变构的生物学意义：生命调控的精髓

变构机制是生物系统进行精细、高效、可逆调控的基础。它赋予了生物大分子极高的灵活性，使其能够响应细胞内外的各种信号，从而维持生命活动的稳态。

酶活性的精细调控：细胞内的新陈代谢路径通常由一系列酶催化，而关键酶的活性往往受到变构调节。例如，天冬氨酸转氨甲酰酶（ATCase）是嘧啶生物合成通路中的一个关键酶，其活性受到终产物CCTP的变构抑制和ATP的变构激活，从而实现对嘧啶水平的精确调控。
信号传导的放大与整合：许多膜受体，特别是G蛋白偶联受体（GPCRs），其信号转导过程高度依赖于变构。配体结合到GPCR的正构位点，会诱导其构象变化，进而激活G蛋白。而变构调节剂（allosteric modulators）可以在不直接与内源性配体竞争的情况下，增强或减弱GPCRs对内源性配体的响应，甚至改变其信号偏向性，即选择性激活或抑制特定的下游通路。
基因表达的调控：许多转录因子和核酸结合蛋白也是变构的。例如，乳糖操纵子中的阻遏蛋白通过结合乳糖来解除对乳糖代谢酶基因的抑制，确保细胞只在需要时才表达相关酶。
氧气运输：血红蛋白是最经典的变构蛋白之一。氧气分子在血红蛋白的一个亚基上的结合会提高其他亚基对氧的亲和力（正协同变构），从而实现氧气在肺部高效结合、在组织中高效释放。同时，pH值和CO2（玻尔效应）以及2,3-双磷酸甘油酸（2,3-BPG）也会通过变构机制调节血红蛋白的氧亲和力，使其适应不同生理条件。

简而言之，变构机制是生命在分子层面实现动态平衡、信息传递和功能整合的核心策略，它比简单的“开关”控制更加高级和灵活。

2. 突破瓶颈：变构药物的独特魅力与挑战

传统药物发现策略的成功不容置疑，但也暴露出一些固有的局限性。正是这些局限性，凸显了变构药物的独特优势和巨大潜力。

2.1 传统药物发现的局限性：正构位点之困

大多数已上市的药物都以蛋白质的正构位点为靶点。这种“直接竞争”的策略虽然直观高效，但往往面临以下挑战：

靶点保守性高：许多疾病相关的正构位点，例如ATP结合位点、受体配体结合位点，在不同蛋白家族甚至不同物种间高度保守。这导致药物缺乏选择性，容易与非靶点蛋白结合，引起脱靶效应，从而产生严重的副作用。例如，针对激酶ATP位点的抑制剂可能抑制多种激酶，引发广泛的细胞毒性。
饱和效应与“开关”限制：正构位点药物通常通过完全占据或阻断活性位点来发挥作用，其效应呈现典型的饱和曲线。这意味着一旦达到一定剂量，药物活性就达到最大，无法进行更精细的调节。它们更像是“开/关”的二进制控制，而非精密的“模拟量”调节。
耐药性产生：正构位点是蛋白质功能的核心，也是进化压力最大的区域。当靶点蛋白发生突变，改变了正构位点的结构，药物的结合力可能会大幅下降，从而导致耐药性的产生。这在肿瘤治疗和抗感染领域尤为突出。
缺乏功能偏向性：传统正构激动剂或拮抗剂通常只关注信号的有无，而忽视了靶点可能通过不同构象激活不同下游信号通路的能力。

2.2 变构药物的独特优势：精细调控与高选择性

变构药物通过与靶点蛋白的非活性位点结合来发挥作用，规避了上述许多挑战，展现出令人兴奋的独特优势：

高选择性：变构位点在进化上通常不如正构位点保守，其结构多样性更高。这使得变构药物能够更精准地识别并作用于特定的靶点，显著降低脱靶风险，从而提高药物的安全性和耐受性。即使是同一家族的蛋白，它们的变构位点也可能截然不同，这为设计高度特异性的药物提供了可能性。
精细的功能调控：变构药物不直接竞争底物或内源性配体，而是像一个“音量调节器”，能够增强或减弱内源性配体的作用。它们可以作为“正变构调节剂”（Positive Allosteric Modulators, PAMs）增强活性，或作为“负变构调节剂”（Negative Allosteric Modulators, NAMs）抑制活性。这种调节能力允许更精细的药效控制，避免了传统药物可能导致的过度激活或完全抑制，更符合生理状态下的调节需求。
克服耐药性：由于变构位点通常与正构位点在空间上分离，靶点在正构位点发生的突变可能不会影响变构药物的结合或作用机制。这为开发能够克服现有耐药性的新一代药物提供了希望。
非饱和性效应：某些变构药物在理论上可以实现“对内源性配体最大效应的增强”，这意味着即使内源性配体已经饱和，变构药物仍然可以进一步提升信号水平，提供额外的治疗窗口。
功能偏向性（Biased Agonism）：在GPCRs等复杂信号蛋白中，变构调节剂可以通过稳定特定的构象，选择性地激活或抑制某一下游信号通路，而对其他通路影响较小。这被称为功能偏向性或偏向性激动（biased agonism），能够实现更精准的治疗效果，同时减少不必要的副作用。

2.3 变构药物发现的挑战：隐秘的宝藏

尽管变构药物的优势显而易见，但其发现过程也面临着一些独特的挑战：

变构位点的发现与表征：与正构位点不同，变构位点通常不那么明显，它们可能隐藏在蛋白质的深处，或者只在特定的构象状态下才显露出来。如何有效地识别这些“隐秘的宝藏”是首要难题。
筛选方法的局限性：传统的高通量筛选（HTS）方法往往是基于竞争性结合或酶活性的直接测量，对于变构调节剂这种间接效应的检测不够灵敏。需要开发新的、基于功能或构象变化的筛选方法。
构效关系（SAR）的复杂性：变构效应通常是非线性和间接的，这使得理解小分子结构与变构活性之间的关系变得异常复杂。传统的SAR研究方法可能难以适用。
蛋白质的动态性：变构效应本质上是蛋白质构象动态变化的结果。如何捕捉和利用蛋白质的动态性来设计药物，是巨大的挑战。

面对这些挑战，科学家们正在不断发展新的技术和策略，以期揭开变构机制的神秘面纱，加速变构药物的发现。

3. 揭秘寻药之路：变构药物发现的策略与技术

变构药物的发现是一个多学科交叉的复杂过程，它融合了分子生物学、结构生物学、生物物理学、计算化学以及人工智能等前沿技术。

3.1 基于结构的药物设计（SBDD）：洞悉分子的奥秘

结构生物学在变构药物发现中扮演着核心角色。通过解析蛋白质的三维结构，科学家们能够直观地识别潜在的变构结合位点，并理解配体结合如何诱导构象变化。

X射线晶体学：通过使蛋白质结晶，并用X射线衍射图案来推断其原子排布。它能提供高分辨率的蛋白质-配体复合物结构，是发现变构位点和指导药物优化的黄金标准。然而，蛋白质结晶本身就是一大挑战，特别是对于柔性较大的膜蛋白。
核磁共振（NMR）光谱：NMR能提供溶液中蛋白质的动态信息，包括局部构象变化、分子间相互作用以及动力学特性。它对于研究蛋白质在不同配体结合状态下的构象动力学和变构信号传导路径尤其有价值。
冷冻电镜（Cryo-EM）：近年来迅速发展的Cryo-EM技术，使得在近生理条件下解析大型蛋白复合物和膜蛋白结构成为可能，尤其在解决GPCRs等难以结晶的靶点结构方面展现出巨大优势。Cryo-EM能够捕获蛋白质在不同构象状态下的“快照”，为理解变构机制提供了宝贵的图像。

通过这些结构生物学技术，科学家可以：

识别新的结合位点：通过筛选不同配体或在不同条件下结晶的蛋白质，发现潜在的非正构结合位点。
揭示构象变化：比较配体结合前后或不同变构调节剂结合后的蛋白质结构，从而了解变构配体如何诱导构象变化。
指导药物优化：根据结合位点的结构信息，通过计算机辅助药物设计（CADD）优化化合物的结合亲和力和选择性。

3.2 基于片段的药物发现（FBDD）：小而精的探针

FBDD是一种新兴的药物发现策略，它利用小分子片段（通常分子量小于250 Da）作为探针来寻找蛋白质上的结合位点。其优势在于片段体积小，能更有效地探索结合位点的多样性，并具有更高的“结合效率”（binding efficiency）。

在变构药物发现中，FBDD的独特优势在于：

发现非显性结合位点：小片段能够嵌入蛋白质表面或内部的微小凹陷，这些凹陷可能在传统的高通重分子筛选中被忽略。
低亲和力结合的检测：虽然片段亲和力较低，但其结合可以通过高灵敏度生物物理技术（如SPR、NMR、X射线晶体学）检测到。一旦发现结合片段，可以通过片段连接（fragment linking）、片段合并（fragment merging）或片段生长（fragment growing）等策略，将其发展为高亲和力的变构调节剂。

3.3 高通量筛选（HTS）的改进：从结合到功能

传统的高通量筛选主要集中在测量化合物与靶点的结合亲和力，或直接抑制酶活性。然而，对于变构药物，更重要的是其调节功能的能力。因此，HTS策略正在向功能性筛选和生物物理筛选演变。

功能性筛选：
- 基于细胞的筛选：直接在细胞层面测量变构调节剂对下游信号通路的影响（例如，细胞内钙离子释放、cAMP水平变化、报告基因表达等），这能更准确地反映药物的生理效应。
- 酶偶联试验：对于酶，可以通过偶联反应检测变构调节剂对底物转化速率的影响。
生物物理筛选：
- 表面等离子体共振（SPR）：实时监测小分子与固定化靶蛋白的结合和解离过程，可以筛选具有特定动力学特征的变构调节剂。
- 等温滴定量热法（ITC）：测量结合过程中的热量变化，提供结合亲和力（Kd）、结合焓变（ΔH）和结合熵变（ΔS）等热力学参数，有助于理解结合模式。
- 微量热泳动（MST）：基于分子在温度梯度下的运动变化来检测分子相互作用。
- 差示扫描荧光（DSF）/热转变分析（TSA）：测量蛋白质热稳定性，配体结合通常会增加蛋白质的热稳定性，因此可用于筛选结合剂。变构调节剂可能会以不同于正构配体的方式影响蛋白质稳定性。

3.4 计算方法与人工智能（AI）：加速变构药物发现

计算方法和AI正在彻底改变药物发现的范式，在变构药物发现中发挥着越来越关键的作用，尤其是在预测、设计和优化方面。

分子动力学（MD）模拟：MD模拟通过牛顿运动方程模拟原子在一段时间内的运动轨迹，从而揭示蛋白质的构象动力学和变构信号传导路径。

MD模拟能够：
- 识别变构位点：通过分析蛋白质表面的动态口袋或远端结合位点。
- 阐明变构机制：追踪配体结合如何通过蛋白质内部的残基网络传递信号，导致活性位点的变化。
- 预测结合亲和力：通过自由能计算方法（如MM/PBSA, Umbrella Sampling, FEP等）。

示例：基于MD的变构信号路径分析
考虑一个简化场景，我们想通过分析蛋白质的原子波动来推断变构信号的传递。我们可以计算不同残基对之间的动态相关性。

import numpy as np
import scipy.stats

def calculate_dynamic_cross_correlation(trajectory_data):
    """
    计算蛋白质残基对之间的动态交叉相关性。
    trajectory_data: 字典，键为残基索引，值为其在不同时间步的坐标序列。
    这是一个高度简化的概念性代码，实际MD分析会复杂得多。
    """
    num_residues = len(trajectory_data)
    correlation_matrix = np.zeros((num_residues, num_residues))

    residue_indices = sorted(trajectory_data.keys())

    for i_idx, res_i in enumerate(residue_indices):
        for j_idx, res_j in enumerate(residue_indices):
            if i_idx <= j_idx: # 只计算上三角部分，矩阵对称
                coords_i = np.array(trajectory_data[res_i])
                coords_j = np.array(trajectory_data[res_j])

                # 假设我们只关心某个维度（例如Z轴）的波动
                # 实际情况通常是对所有原子坐标进行处理或使用C-alpha原子
                if coords_i.shape[1] > 0 and coords_j.shape[1] > 0:
                    # 简化：使用Z轴坐标的皮尔逊相关系数
                    # 更严谨的做法是基于原子涨落的协方差矩阵或互信息
                    if coords_i.shape[1] > 2 and coords_j.shape[1] > 2: # 确保有Z轴
                        # 确保长度相同
                        min_len = min(coords_i.shape[0], coords_j.shape[0])
                        z_i = coords_i[:min_len, 2] # 假设Z轴是索引2
                        z_j = coords_j[:min_len, 2]

                        if len(z_i) > 1 and len(z_j) > 1: # 确保至少有两个点计算相关性
                            correlation, _ = scipy.stats.pearsonr(z_i, z_j)
                            correlation_matrix[i_idx, j_idx] = correlation
                            correlation_matrix[j_idx, i_idx] = correlation # 对称
    return correlation_matrix

# 示例用法（非常概念化，非真实MD数据）
# trajectory_data = {
#     0: np.random.rand(100, 3), # Residue 0, 100 time steps, 3D coords
#     1: np.random.rand(100, 3) * 1.2, # Residue 1
#     2: np.random.rand(100, 3) * 0.8 # Residue 2
# }
# correlation_map = calculate_dynamic_cross_correlation(trajectory_data)
# print("动态交叉相关性矩阵 (概念性):")
# print(correlation_map)

上述代码是一个高度简化的概念性示例，实际的MD轨迹分析涉及复杂的统计力学和生物物理学原理，通常会使用专业的生物分子模拟软件（如GROMACS, AMBER, NAMD）和分析工具（如MDAnalysis, Bio3D）。

对接（Docking）和虚拟筛选（Virtual Screening）：将小分子“停靠”到蛋白质的结合位点上，预测其结合模式和亲和力。对于变构位点，需要进行“柔性对接”（flexible docking），考虑蛋白质和配体的构象变化。
基于AI的药物发现：AI，特别是深度学习，正在为变构药物发现带来革命性的突破。
- 变构位点预测：利用蛋白质序列、结构和进化保守性信息，结合深度学习模型（如卷积神经网络CNN、图神经网络GNN）来预测潜在的变构结合位点。
- 分子生成：通过生成对抗网络（GANs）或变分自编码器（VAEs）等生成模型，从头设计具有特定性质（如靶点亲和力、ADMET性质）的变构调节剂。
- 构效关系（SAR）建模：AI模型可以学习复杂的非线性构效关系，加速化合物的优化。
- 分子动力学轨迹分析：AI算法可以处理并从海量的MD模拟数据中提取有意义的构象变化信息和变构信号传导路径。
- 蛋白质折叠与结构预测：AlphaFold2等AI工具在蛋白质结构预测方面取得了突破性进展，这有助于在没有实验结构的情况下进行变构位点预测和药物设计。

4. 变构药物的建模与机制解析：深入理解协同作用

要真正驾驭变构药物，不仅需要发现它们，更需要深入理解其作用机制。这包括对经典变构模型的再审视，以及利用先进计算手段进行多尺度建模。

4.1 经典变构模型的深层解读：协同与诱导

虽然MWC和KNF模型都是经典的，但它们分别强调了变构作用的两种不同极端：

MWC模型：整体协同
MWC模型的核心是“构象预平衡”和“协同转变”。它假设蛋白质亚基之间存在强烈的相互作用，导致它们在不同构象之间进行协调一致的转换。配体通过选择性地结合到特定的构象状态（例如，R态），从而打破原有的平衡，将整个蛋白质体系推向该状态。这种模型非常适合解释正协同效应（如血红蛋白），即一个配体的结合显著提高其他位点的亲和力。
对于一个具有 $n$ 个相同亚基的蛋白质，MWC模型中配体结合的平均饱和度 $Y$ 可以表示为：

$Y = \frac{\alpha(1+\alpha)^{n-1} + LC(1+C\alpha)^{n-1}}{(1+\alpha)^n + L(1+C\alpha)^n}$

其中， $\alpha = [S]/K_R$ 是底物浓度 $[S]$ 相对于R态亲和力 $K_R$ 的相对值； $C = K_R/K_T$ 是R态和T态对底物的相对亲和力比值（通常 $C < 1$ ）； $L = [T_0]/[R_0]$ 是无配体时T态和R态的平衡常数。这个公式反映了配体结合和构象平衡的复杂相互作用。
KNF模型：局部诱导
KNF模型则更强调“诱导契合”（induced fit）的概念，认为配体结合引发的构象变化是局部的，并逐步传递到其他亚基。这种“循序渐进”的机制可以解释更复杂的变构行为，包括负协同性（一个配体的结合降低其他位点的亲和力）或混合效应。KNF模型在解释酶与底物的结合，以及酶的变构调节方面有广泛应用。

现代的变构理论认为，蛋白质的动态性远超MWC和KNF模型所能完全捕捉。它们更倾向于将变构视为一个谱系，介于完全协同和完全诱导之间，并且可能涉及多个中间构象状态。

4.2 计算模拟与AI的深度介入：揭示复杂动力学

为了突破经典模型的局限性，计算模拟和AI提供了前所未有的工具来解析变构的复杂动力学和信号传导路径。

分子动力学（MD）模拟的精进：
MD模拟能够捕捉蛋白质在原子分辨率下的毫秒到微秒甚至更长时间尺度的动态行为。它揭示了：
- 变构网络：识别连接变构位点和活性位点的一系列相互作用残基，这些残基构成了“变构通路”。
- 构象景观：蛋白质不是单一的静态结构，而是在一个复杂的多维能量景观上自由跳跃。变构配体通过稳定或偏好特定构象，从而改变了蛋白质的构象景观。
- 自由能剖面：通过先进的采样方法（如伞形采样、Metadynamics、Gaussian Accelerated MD），可以计算变构配体结合的自由能变化，以及蛋白质在不同构象状态间转变的自由能垒，这有助于量化变构效应。
- 偏向性激动机制：MD模拟能够可视化偏向性激动剂如何通过稳定独特的构象，选择性地招募或激活特定的下游效应器。
AI在变构机制解析中的应用：
- 特征提取与降维：深度学习模型能够从海量的MD轨迹数据中自动提取高维特征，并将其降维到有意义的反应坐标，从而识别关键的构象转变路径。
- 构象分类与聚类：利用无监督学习算法（如k-means, GMM）对MD轨迹中的构象进行分类，识别主要的构象状态及其相对丰度。
- 变构热点识别：通过图神经网络（GNNs）等技术，可以构建蛋白质的残基相互作用网络，并识别网络中对变构信号传导至关重要的“热点”残基，为理性设计变构位点提供依据。
- 预测变构效应强度：基于蛋白质结构、序列和配体信息，AI模型可以预测化合物的变构调节强度，加速早期筛选和优化。

通过这些先进的计算方法，科学家们能够以前所未有的深度和广度理解变构机制，为理性设计和优化变构药物提供坚实的理论基础。

5. 展望未来：变构药物的临床应用与前景

变构药物的优势使其在多个疾病领域展现出巨大的应用潜力。一些变构药物已经成功上市，更多药物正在临床试验中，预示着一个充满希望的未来。

5.1 肿瘤学：KRAS抑制剂的突破

在肿瘤治疗领域，KRAS蛋白被认为是“不可成药”的靶点，因为它缺乏明显的结合口袋，且功能高度保守。然而，近年来针对KRAS G12C突变的变构抑制剂的成功研发，彻底改变了这一局面。

Sotorasib (Lumakras) 和 Adagrasib (Krazati)：这两个药物是首批获得批准的KRAS G12C变构抑制剂。它们特异性结合突变KRAS蛋白上的一个新发现的变构口袋（S-I/II口袋），将KRAS锁定在非活性的GDP结合状态，从而阻断其致癌信号。这不仅是变构药物的巨大成功，也为其他“不可成药”的靶点提供了新的思路。

此外，针对IDH1/2（异柠檬酸脱氢酶）的变构抑制剂也在急性髓系白血病（AML）等疾病中取得了突破。

5.2 神经科学：GPCRs的精准调控

GPCRs是最大的膜受体家族，也是最成功的药物靶点之一，约30-40%的上市药物作用于GPCRs。变构调节剂在GPCRs药物开发中尤为突出。

GABAa受体：苯二氮卓类药物（如地西泮）和巴比妥类药物就是GABAa受体的正变构调节剂（PAMs），它们通过增强GABA的作用来发挥镇静、抗焦虑和抗癫痫效应。这展示了变构调节剂能够精细调节内源性神经递质系统的能力。
代谢型谷氨酸受体（mGluR）：针对mGluR的PAMs和NAMs正在开发中，用于治疗精神分裂症、焦虑症、帕金森病和疼痛等多种神经系统疾病。这些药物可以通过调整谷氨酸信号的强度，达到更优的治疗效果。
多巴胺受体：针对多巴胺D1和D2受体的变构调节剂，被探索用于帕金森病和精神分裂症，有望减少传统正构药物的副作用。